4-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-imidazol-2-yl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester | 1226801-77-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 4-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-imidazol-2-yl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
• 英文别名: Tert-butyl 4-[4-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)imidazol-2-yl]piperidine-1-carboxylate
• CAS: 1226801-77-9
• 化学式: C₂₆H₃₄F₄N₄O₂
• 分子量: 510.575
• InChiKey: XOLGUGFBTMVUEL-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  50.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-imidazol-2-yl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 在 盐酸 、 三乙胺 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 生成 (R)-5-methyl-4-(4-(1-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl phenyl)-1H-imidazol-2-yl)piperidin-1-yl)-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one
  参考文献：
  名称：

  发现手性二氢吡啶并嘧啶酮作为AKT的有效，选择性和口服生物利用抑制剂

  摘要：

  在我们开发有效和选择性AKT抑制剂的研究过程中，我们发现了对映体纯的取代的二氢吡啶并嘧啶酮（DHP）作为蛋白激酶B / AKT的有效抑制剂，对ROCK 2具有出色的选择性。该程序中的关键挑战是初始铅化合物5的理化性质较差。基于结构的药物设计和基于物理性质的设计相结合，导致高疏水性的多氟芳基环被简单的三氟甲基取代，从而鉴定出具有大大改善的理化性质的化合物6。随后的合成孔径雷达研究导致合成了新的吡喃类似物7具有增强的细胞效力。通过用适当的氟化烷基增加通透性来进一步优化药物代谢动力学特性，导致化合物8作为有效的选择性AKT抑制剂，在体内阻断GSK3β的磷酸化，并且在U87MG肿瘤异种移植模型中具有强大的，剂量和浓度依赖性。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2018.03.092
• 作为产物：
  描述：

  1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛 在 ammonium hydroxide 、 potassium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 生成 4-[4-(4-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl)-1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1H-imidazol-2-yl]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  参考文献：
  名称：

  发现手性二氢吡啶并嘧啶酮作为AKT的有效，选择性和口服生物利用抑制剂

  摘要：

  在我们开发有效和选择性AKT抑制剂的研究过程中，我们发现了对映体纯的取代的二氢吡啶并嘧啶酮（DHP）作为蛋白激酶B / AKT的有效抑制剂，对ROCK 2具有出色的选择性。该程序中的关键挑战是初始铅化合物5的理化性质较差。基于结构的药物设计和基于物理性质的设计相结合，导致高疏水性的多氟芳基环被简单的三氟甲基取代，从而鉴定出具有大大改善的理化性质的化合物6。随后的合成孔径雷达研究导致合成了新的吡喃类似物7具有增强的细胞效力。通过用适当的氟化烷基增加通透性来进一步优化药物代谢动力学特性，导致化合物8作为有效的选择性AKT抑制剂，在体内阻断GSK3β的磷酸化，并且在U87MG肿瘤异种移植模型中具有强大的，剂量和浓度依赖性。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2018.03.092

文献信息

• AKT AND P70 S6 KINASE INHIBITORS
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：EP2358710B1

  公开（公告）日：2012-08-15