(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-((tert-butoxycarbonyl)(ethyl)amino)-5-formyl-5,6,7,7a-tetrahydro-3aH-pyrano[3,2-d]thiazole-6,7-diyl dibenzoate | 1382800-06-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-((tert-butoxycarbonyl)(ethyl)amino)-5-formyl-5,6,7,7a-tetrahydro-3aH-pyrano[3,2-d]thiazole-6,7-diyl dibenzoate
• 英文别名: [(3aR,5S,6S,7R,7aR)-7-benzoyloxy-2-[ethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-5-formyl-5,6,7,7a-tetrahydro-3aH-pyrano[3,2-d][1,3]thiazol-6-yl] benzoate
• CAS: 1382800-06-7
• 化学式: C₂₈H₃₀N₂O₈S
• 分子量: 554.621
• InChiKey: MPFMDRKRSKJLOH-ANOZEODCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  146
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-((tert-butoxycarbonyl)(ethyl)amino)-5-formyl-5,6,7,7a-tetrahydro-3aH-pyrano[3,2-d]thiazole-6,7-diyl dibenzoate 在 咪唑 、 二乙胺基三氟化硫 、 potassium carbonate 、 戴斯-马丁氧化剂 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 10.5h， 生成 tert-butyl N-[(3aR,5S,7R,7aR)-7-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-5-(difluoromethyl)-6-oxo-3aH,5H,6H,7H,7aH-pyrano[3,2-d][1,3]thiazol-2-yl]-N-ethylcarbamate
  参考文献：
  名称：

  发现MK-8719，一种有效的O-GlcNAcase抑制剂，可作为Tauopathies的潜在治疗方法。

  摘要：

  O-GlcNAcase（OGA）的抑制已成为治疗神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏病和进行性核上性麻痹）的tau病理学的一种有前途的治疗方法。从以碳水化合物为基础的铅分子开始，我们奉行一种减少极性表面积的优化策略，以使所需的类药性与效能，选择性，高中枢神经系统（CNS）暴露，代谢稳定性，有利的药代动力学和体内稳健性保持一致药效学反应。在这里，我们描述了导致（3a R，5 S，6 S，7 S，7 R，7a R）-5-（二氟甲基）-2-（乙基氨基）-3a，6,7的鉴定的药物化学和药理研究，7a-四氢-5 H-吡喃并[3,2 - d ]噻唑-6,7-二醇42（MK-8719），一种具有出色的CNS渗透性的强效选择性OGA抑制剂，已被开发到人类首次进入I期临床试验。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01090
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-3aH-pyrano[3,2-d]thiazol-2-yl)(ethyl)carbamate 在 吡啶 、 咪唑 、 4-二甲氨基吡啶 、 戴斯-马丁氧化剂 、 乙酰氯 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 31.67h， 生成 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-((tert-butoxycarbonyl)(ethyl)amino)-5-formyl-5,6,7,7a-tetrahydro-3aH-pyrano[3,2-d]thiazole-6,7-diyl dibenzoate
  参考文献：
  名称：

  发现MK-8719，一种有效的O-GlcNAcase抑制剂，可作为Tauopathies的潜在治疗方法。

  摘要：

  O-GlcNAcase（OGA）的抑制已成为治疗神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏病和进行性核上性麻痹）的tau病理学的一种有前途的治疗方法。从以碳水化合物为基础的铅分子开始，我们奉行一种减少极性表面积的优化策略，以使所需的类药性与效能，选择性，高中枢神经系统（CNS）暴露，代谢稳定性，有利的药代动力学和体内稳健性保持一致药效学反应。在这里，我们描述了导致（3a R，5 S，6 S，7 S，7 R，7a R）-5-（二氟甲基）-2-（乙基氨基）-3a，6,7的鉴定的药物化学和药理研究，7a-四氢-5 H-吡喃并[3,2 - d ]噻唑-6,7-二醇42（MK-8719），一种具有出色的CNS渗透性的强效选择性OGA抑制剂，已被开发到人类首次进入I期临床试验。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01090

文献信息

• [EN] SELECTIVE GLYCOSIDASE INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS SÉLECTIFS DE GLYCOSIDASES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：ALECTOS THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2012083435A1

  公开（公告）日：2012-06-28

  The invention provides compounds with enhanced permeability for selectively inhibiting glycosidases, prodrugs of the compounds, and pharmaceutical compositions including the compounds or prodrugs of the compounds. The invention also provides methods of treating diseases and disorders related to deficiency or overexpression of O-GlcNAcase, accumulation or deficiency of O-GlcNAc.

  该发明提供了一种增强渗透性的化合物，用于选择性抑制糖苷酶，这些化合物的前药，以及包括这些化合物或这些化合物的前药的药物组合物。该发明还提供了治疗与O-GlcNA酶缺乏或过度表达、O-GlcNAc的积累或缺乏相关的疾病和紊乱的方法。
• SELECTIVE GLYCOSIDASE INHIBITORS AND USES THEREOF
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20160096858A1

  公开（公告）日：2016-04-07

  The invention provides compounds with enhanced permeability for selectively inhibiting glycosidases, prodrugs of the compounds, and pharmaceutical compositions including the compounds or prodrugs of the compounds. The invention also provides methods of treating diseases and disorders related to deficiency or overexpression of O-GlcNAcase, accumulation or deficiency of O-GlcNAc.

  本发明提供了增强渗透性的化合物，用于选择性抑制糖苷酶，化合物的前药，以及包括化合物或化合物的前药的制药组合物。本发明还提供了治疗与O-GlcNAcase缺乏或过度表达、O-GlcNAc的积累或缺乏相关的疾病和障碍的方法。
• US9815861B2
  申请人：——

  公开号：US9815861B2

  公开（公告）日：2017-11-14
• Discovery of MK-8719, a Potent O-GlcNAcase Inhibitor as a Potential Treatment for Tauopathies
  作者：Harold G. Selnick、J. Fred Hess、Cuyue Tang、Kun Liu、Joel B. Schachter、Jeanine E. Ballard、Jacob Marcus、Daniel J. Klein、Xiaohai Wang、Michelle Pearson、Mary J. Savage、Ramesh Kaul、Tong-Shuang Li、David J. Vocadlo、Yuanxi Zhou、Yongbao Zhu、Changwei Mu、Yaode Wang、Zhongyong Wei、Chang Bai、Joseph L. Duffy、Ernest J. McEachern

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01090

  日期：2019.11.27

  (OGA) has emerged as a promising therapeutic approach to treat tau pathology in neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease and progressive supranuclear palsy. Beginning with carbohydrate-based lead molecules, we pursued an optimization strategy of reducing polar surface area to align the desired drug-like properties of potency, selectivity, high central nervous system (CNS) exposure, metabolic

  O-GlcNAcase（OGA）的抑制已成为治疗神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏病和进行性核上性麻痹）的tau病理学的一种有前途的治疗方法。从以碳水化合物为基础的铅分子开始，我们奉行一种减少极性表面积的优化策略，以使所需的类药性与效能，选择性，高中枢神经系统（CNS）暴露，代谢稳定性，有利的药代动力学和体内稳健性保持一致药效学反应。在这里，我们描述了导致（3a R，5 S，6 S，7 S，7 R，7a R）-5-（二氟甲基）-2-（乙基氨基）-3a，6,7的鉴定的药物化学和药理研究，7a-四氢-5 H-吡喃并[3,2 - d ]噻唑-6,7-二醇42（MK-8719），一种具有出色的CNS渗透性的强效选择性OGA抑制剂，已被开发到人类首次进入I期临床试验。