阿螺旋霉素盐酸盐 | 467214-21-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞骨架(Cytoskeletal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 中文名称: 阿螺旋霉素盐酸盐
• 英文名称: 17-DMAG
• 英文别名: Alvespimycin hydrochloride；[(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-19-[2-(dimethylamino)ethylamino]-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl] carbamate;hydrochloride
• CAS: 467214-21-7
• 化学式: C₃₂H₄₈N₄O₈*ClH
• 分子量: 653.216
• InChiKey: DFSYBWLNYPEFJK-IHLRWNDRSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO 中≥26.2 mg/mL；不溶于乙醇；水中≥3.04 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.34
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  170
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  10

制备方法与用途

生物活性

Alvespimycin (17-DMAG, NSC 707545, BMS 826476, KOS 1022) HCl 是一种有效的HSP90抑制剂，在无细胞试验中的IC50值为62 nM。其临床阶段为二期。

靶点

Target	Value
HSP90 (Cell-free assay)	62 nM

体外研究

在基于荧光偏振（FP）的竞争性结合实验中，17-DMAG与人类Hsp90的结合效果比17-AAG高两倍，其IC50值为62 nM。17-DMAG作用于过量表达Hsp90“服务蛋白”Her2的SKBR3和SKOV3细胞时，下调Her2，EC50分别为8 nM和46 nM；同时诱导Hsp70，EC50分别为4 nM和14 nM。这些作用导致显著毒性，GI50值分别为29 nM和32 nM。与Vorinostat联用时，17-DMAG通过显著降低cyclin D1、CDK4、c-Myc、c-RAF 和AKT水平协同诱导培养的MCL细胞和原发性MCL细胞凋亡。相比之下，17-AAG仅有效作用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞中的IKKβ，而17-DMAG处理则导致Hsp90客户蛋白IKKα和IKKβ的消耗，从而减少NF-κB p50/p65 DNA结合、降低NF-κB靶基因转录，并引发caspase依赖性凋亡。通过针对NF-κB家族，17-DMAG选择性地作用于CLL细胞而不影响正常T细胞或NK细胞的毒性，并表现出剂量和时间依赖性。

体内研究

17-DMAG按5 mg/kg或25 mg/kg处理，每周三次，显著降低TMK-1移植瘤生长，同时通过显著降低血管面积和增殖肿瘤细胞数来实现。与抑制FAK信号一致，25 mg/kg剂量的17-DMAG治疗小鼠时，每周三次显著抑制肿瘤生长，并减少ME180和SiHa移植瘤的转移。在TCL1-SCID移植模型中，按10 mg/kg处理并持续16天后，17-DMAG显著降低白细胞数并延长寿命。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿螺旋霉素盐酸盐 、 N-乙酰基-L-半胱氨酸甲酯 在 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 48.0h， 以21%的产率得到(R)-methyl-2-acetamido-3-((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-9-(carbamoyloxy)-19-(2-(dimethylamino)ethylamino)-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-21-ylthio)propanoate
  参考文献：
  名称：

  [EN] HSP90 INHIBITORS WITH MODIFIED TOXICITY
  [FR] INHIBITEURS DE HSP90 AYANT UNE TOXICITÉ MODIFIÉE

  摘要：

  该发明提供了19-取代格尔丹霉素衍生物及其药学上可接受的盐，这些衍生物是强效的Hsp90结合剂，可用于治疗癌症或神经退行性疾病的症状改善。

  公开号：

  WO2013074695A1
• 作为产物：
  描述：

  N,N-二甲基乙二胺 、 丙烯胺 生成 阿螺旋霉素盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5317-5329

  摘要：

  DOI：

文献信息

• Geldanamycin derivative and method of treating cancer using same
  申请人：——

  公开号：US20040053909A1

  公开（公告）日：2004-03-18

  A geldanamycin derivative exhibiting significant preliminary in vivo activity, particularly significant oral in vivo activity, and a method of treating or preventing cancer in a host comprising administrering a geldanamycin derivative to a host in an amount sufficient to treat or prevent cancer.

  一种格尔达霉素衍生物展示出显著的初步体内活性，特别是口服体内活性，并且一种治疗或预防宿主癌症的方法，包括向宿主施用足够治疗或预防癌症的格尔达霉素衍生物。
• [EN] HSP90 INHIBITORS WITH MODIFIED TOXICITY<br/>[FR] INHIBITEURS DE HSP90 AYANT UNE TOXICITÉ MODIFIÉE
  申请人：UNIV COLORADO REGENTS

  公开号：WO2013074695A1

  公开（公告）日：2013-05-23

  The invention provides 19-substituted geldanamycin derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof that are potent Hsp90 binding agents useful for the treatment of, and/or the amelioration of symptoms of, cancer or neurodegenerative disorders.

  该发明提供了19-取代格尔丹霉素衍生物及其药学上可接受的盐，这些衍生物是强效的Hsp90结合剂，可用于治疗癌症或神经退行性疾病的症状改善。
• Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5317-5329
  作者：

  DOI：——

  日期：——