5-amino-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-hydroxy-4,5-dimethylcyclohexyl)pyridin-3-yl)-3'-fluoro-2,2'-bipyridine-6-carboxamide | 1395285-83-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 5-amino-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-hydroxy-4,5-dimethylcyclohexyl)pyridin-3-yl)-3'-fluoro-2,2'-bipyridine-6-carboxamide
• 英文别名: 3-amino-N-[4-[(1R,3R,4R,5S)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-hydroxy-4,5-dimethylcyclohexyl]pyridin-3-yl]-6-(3-fluoropyridin-2-yl)pyridine-2-carboxamide
• CAS: 1395285-83-2
• 化学式: C₃₀H₄₀FN₅O₃Si
• 分子量: 565.763
• InChiKey: ODDJAWTXZJDHHI-DZKBKSRASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.17
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  123
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-amino-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-hydroxy-4,5-dimethylcyclohexyl)pyridin-3-yl)-3'-fluoro-2,2'-bipyridine-6-carboxamide 、 三氟乙酸 在 盐酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 5-amino-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3,4-dihydroxy-4,5-dimethylcyclohexyl)pyridin-3-yl)-3'-fluoro-2,2'-bipyridine-6-carboxamide trifluoroacetate
  参考文献：
  名称：

  TETRASUBSTITUTED CYCLOHEXYL COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS

  摘要：

  本发明提供了一种公式(I)的化合物： 如本文所述，以及药用可接受的盐、对映异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋混合物。还提供了使用公式I的化合物治疗由PIM激酶介导的疾病或状况的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。

  公开号：

  US20120225061A1
• 作为产物：
  描述：

  3-amino-6-bromo-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-hydroxy-4,5-dimethylcyclohexyl)pyridin-3-yl)picolinamide 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 三环己基膦 potassium acetate 、 sodium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙二醇二甲醚 为溶剂， 反应 0.34h， 生成 5-amino-N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-hydroxy-4,5-dimethylcyclohexyl)pyridin-3-yl)-3'-fluoro-2,2'-bipyridine-6-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  TETRASUBSTITUTED CYCLOHEXYL COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS

  摘要：

  本发明提供了一种公式(I)的化合物： 如本文所述，以及药用可接受的盐、对映异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋混合物。还提供了使用公式I的化合物治疗由PIM激酶介导的疾病或状况的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。

  公开号：

  US20120225061A1

文献信息

• Synthesis and Structure–Activity Relationship of Tetra-Substituted Cyclohexyl Diol Inhibitors of Proviral Insertion of Moloney Virus (PIM) Kinases
  作者：Wooseok Han、Yu Ding、Zheng Chen、John L. Langowski、Cornelia Bellamacina、Alice Rico、Gisele A. Nishiguchi、Jiong Lan、Gordana Atallah、Mika Lindvall、Song Lin、Richard Zang、Paul Feucht、Tatiana Zavorotinskaya、Yumin Dai、Pablo Garcia、Matthew T. Burger

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01279

  日期：2020.12.10

  design led to cellularly potent but metabolically unstable tetra-substituted cyclohexyl diols. Efforts on the reduction of Log D by introducing polar heterocycles improved metabolic stability. Incorporating fluorine to the tetra-substituted cyclohexyl diol moiety further reduced Log D, resulting in compound 14, a cellularly potent tetra-substituted cyclohexyl diol inhibitor with moderate metabolic stability

  在许多恶性肿瘤中经常观察到PIM 1、2和3激酶的过表达。以前，我们发现了一种有效且选择性的pan-PIM激酶抑制剂化合物2，目前处于I期临床试验中。在这项工作中，我们感兴趣的是用羟基取代化合物2中环己烷环上的氨基。基于结构的药物设计导致了细胞上有效但在代谢上不稳定的四取代环己基二醇。通过引入极性杂环减少Log D的努力改善了代谢稳定性。将氟引入四取代的环己基二醇部分进一步降低了Log D，得到化合物14，一种细胞有效的四取代环己基二醇抑制剂，具有中等代谢稳定性和良好的渗透性。我们还描述了朝着具有挑战性的四取代环己基二醇化合物的合成路线发展的有效途径。尤其是，中间体36被确定为通用中间体，可以大规模合成高度取代的环己烷衍生物。