(+)-(S)-1-ethyl-3-(6-fluoro-5-(6-(1-hydroxypropyl)pyridin-3-yl)-7-(1H-pyrazol-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)urea

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 英文名称: (+)-(S)-1-ethyl-3-(6-fluoro-5-(6-(1-hydroxypropyl)pyridin-3-yl)-7-(1H-pyrazol-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)urea
• 英文别名: 1-ethyl-3-[5-fluoro-6-[6-[(1S)-1-hydroxypropyl]pyridin-3-yl]-4-pyrazol-1-yl-1H-benzimidazol-2-yl]urea
• 化学式: C₂₁H₂₂FN₇O₂
• 分子量: 423.45
• InChiKey: APVIUBQKLNUTJL-INIZCTEOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1-(5-bromopyridin-2-yl)propan-1-ol 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 双(三环己基膦)二氯化钯 、 氢气 、 potassium acetate 、 碳酸氢钠 、 三乙胺 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 90.0~135.0 ℃ 、275.8 kPa 条件下， 反应 17.58h， 生成 (+)-(S)-1-ethyl-3-(6-fluoro-5-(6-(1-hydroxypropyl)pyridin-3-yl)-7-(1H-pyrazol-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)urea 、 (-)-(R)-1-ethyl-3-(6-fluoro-5-(6-(1-hydroxypropyl)pyridin-3-yl)-7-(1H-pyrazol-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)urea
  参考文献：
  名称：

  第二代抗菌的苯并咪唑尿素：代谢责任降低的临床前候选者的发现。

  摘要：

  化合物3是一种有效的氨基苯并咪唑脲，具有双重抑制细菌回旋酶（GyrB）和拓扑异构酶IV（ParE）的作用，具有广谱革兰氏阳性抗菌活性，并且在啮齿动物细菌感染模型中证明了其有效性。临床前的体外和体内研究表明，化合物3可能通过反应性代谢产物的形成来共价标记肝蛋白，因此具有潜在的安全性。化合物3中的尿素部分被认为可能是反应性代谢产物形成的潜在原因，但由于理化参数较差，其替代导致抗菌活性和/或口服暴露降低。为了鉴定没有反应性代谢物形成潜能的第二代氨基苯并咪唑尿素，我们实施了代谢转移策略，该策略的重点是通过在分子中的其他位置引入代谢软点，将代谢作用从尿素部分转移出去。通过这种策略鉴定出的氨基苯并咪唑尿素34具有与3相似的抗菌活性，并且没有在体内标记肝蛋白，表明反应性代谢物形成的可能性降低/没有潜力。

  DOI：

  10.1021/jm500563g

文献信息

• Second-Generation Antibacterial Benzimidazole Ureas: Discovery of a Preclinical Candidate with Reduced Metabolic Liability
  作者：Anne-Laure Grillot、Arnaud Le Tiran、Dean Shannon、Elaine Krueger、Yusheng Liao、Hardwin O’Dowd、Qing Tang、Steve Ronkin、Tiansheng Wang、Nathan Waal、Pan Li、David Lauffer、Emmanuelle Sizensky、Jerry Tanoury、Emanuele Perola、Trudy H. Grossman、Tim Doyle、Brian Hanzelka、Steven Jones、Vaishali Dixit、Nigel Ewing、Shengkai Liao、Brian Boucher、Marc Jacobs、Youssef Bennani、Paul S. Charifson

  DOI：10.1021/jm500563g

  日期：2014.11.13

  presented a potential safety liability. The urea moiety in compound 3 was identified as being potentially responsible for reactive metabolite formation, but its replacement resulted in loss of antibacterial activity and/or oral exposure due to poor physicochemical parameters. To identify second-generation aminobenzimidazole ureas devoid of reactive metabolite formation potential, we implemented a metabolic

  化合物3是一种有效的氨基苯并咪唑脲，具有双重抑制细菌回旋酶（GyrB）和拓扑异构酶IV（ParE）的作用，具有广谱革兰氏阳性抗菌活性，并且在啮齿动物细菌感染模型中证明了其有效性。临床前的体外和体内研究表明，化合物3可能通过反应性代谢产物的形成来共价标记肝蛋白，因此具有潜在的安全性。化合物3中的尿素部分被认为可能是反应性代谢产物形成的潜在原因，但由于理化参数较差，其替代导致抗菌活性和/或口服暴露降低。为了鉴定没有反应性代谢物形成潜能的第二代氨基苯并咪唑尿素，我们实施了代谢转移策略，该策略的重点是通过在分子中的其他位置引入代谢软点，将代谢作用从尿素部分转移出去。通过这种策略鉴定出的氨基苯并咪唑尿素34具有与3相似的抗菌活性，并且没有在体内标记肝蛋白，表明反应性代谢物形成的可能性降低/没有潜力。