1-ethyl-3-[6-fluoro-5-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)pyrimidin-5-yl]-7-[(2R)-tetrahydrofuran-2-yl]-1H-benzimidazol-2-yl]urea | 1384984-18-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 1-ethyl-3-[6-fluoro-5-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)pyrimidin-5-yl]-7-[(2R)-tetrahydrofuran-2-yl]-1H-benzimidazol-2-yl]urea
• 英文别名: Unii-0O34ais1YE；1-ethyl-3-[5-fluoro-6-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-4-[(2R)-oxolan-2-yl]-1H-benzimidazol-2-yl]urea
• CAS: 1384984-18-2
• 化学式: C₂₁H₂₅FN₆O₃
• 分子量: 428.466
• InChiKey: BKUISYCLLXCBJV-CQSZACIVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-ethyl-3-[6-fluoro-5-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)pyrimidin-5-yl]-7-[(2R)-tetrahydrofuran-2-yl]-1H-benzimidazol-2-yl]urea 在 四氮唑 、 palladium on carbon 、 氢气 、 间氯过氧苯甲酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 23.67h， 生成 disodium (R)-2-(5-(2-(3-ethylureido)-6-fluoro-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)propan-2-yl phosphate
  参考文献：
  名称：

  细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶IV双重抑制剂的水溶性前药的发现和表征

  摘要：

  苯并咪唑1是由针对细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的双重抑制剂的抗菌程序产生的先导化合物。为了改善关键的类药物性质，即1的溶解度和可配制性，进行了鉴定前药的努力。这导致发现了磷酸酯前药2。该前药在口服和静脉内给药后均迅速裂解成母体药物分子。与在多个物种中给母体给药相比，前药的等效暴露量为1。前药2具有改善的水溶性，从而简化了静脉内和口服制剂。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.5b00196
• 作为产物：
  描述：

  2-溴-3-氟硝基苯 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 di-μ-bromobis(tri-tert-butylphosphine)dipalladium(I) 、 硫酸 、 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 sodium acetate 、 碳酸氢钠 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 甲基叔丁基醚 、 水 、 乙腈 为溶剂， -15.0~41.0 ℃ 、310.27 kPa 条件下， 反应 127.99h， 生成 1-ethyl-3-[6-fluoro-5-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)pyrimidin-5-yl]-7-[(2R)-tetrahydrofuran-2-yl]-1H-benzimidazol-2-yl]urea
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID FORMS OF (R)-2-(5-(2-(3-ETHYLUREIDO)-6-FLUORO-7-(TETRAHYDROFURAN-2-YL)-1H-BENZO[D]IMIDAZOL-5-YL)PYRIMIDIN-2-YL)PROPAN-2-YL DIHYDROGEN PHOSPHATE AND SALTS THEREOF
  [FR] FORMES SOLIDES DE (R)-2-(5-(2-(3-ÉTHYLUREIDO)-6-FLUORO-7-(TÉTRAHYDROFURAN-2-YL)-1H-BENZO[D]IMIDAZOL-5-YL)PYRIMIDIN-2-YL)PROPAN-2-YL DIHYDROGEN PHOSPHATE ET SES SELS

  摘要：

  该发明涉及公式（I）的固体形式，其中X为-PO（OH）2，-PO（OH）O-M+或-PO（O-）2⋅2M+，其中M是单价阳离子，例如Na+，K+，Li+或NH4+。该发明还提供了药学上可接受的组合物，其中包括该化合物的固体形式，并且提供了使用该组合物治疗各种疾病的方法。

  公开号：

  WO2014015105A1

文献信息

• Second-Generation Antibacterial Benzimidazole Ureas: Discovery of a Preclinical Candidate with Reduced Metabolic Liability
  作者：Anne-Laure Grillot、Arnaud Le Tiran、Dean Shannon、Elaine Krueger、Yusheng Liao、Hardwin O’Dowd、Qing Tang、Steve Ronkin、Tiansheng Wang、Nathan Waal、Pan Li、David Lauffer、Emmanuelle Sizensky、Jerry Tanoury、Emanuele Perola、Trudy H. Grossman、Tim Doyle、Brian Hanzelka、Steven Jones、Vaishali Dixit、Nigel Ewing、Shengkai Liao、Brian Boucher、Marc Jacobs、Youssef Bennani、Paul S. Charifson

  DOI：10.1021/jm500563g

  日期：2014.11.13

  presented a potential safety liability. The urea moiety in compound 3 was identified as being potentially responsible for reactive metabolite formation, but its replacement resulted in loss of antibacterial activity and/or oral exposure due to poor physicochemical parameters. To identify second-generation aminobenzimidazole ureas devoid of reactive metabolite formation potential, we implemented a metabolic

  化合物3是一种有效的氨基苯并咪唑脲，具有双重抑制细菌回旋酶（GyrB）和拓扑异构酶IV（ParE）的作用，具有广谱革兰氏阳性抗菌活性，并且在啮齿动物细菌感染模型中证明了其有效性。临床前的体外和体内研究表明，化合物3可能通过反应性代谢产物的形成来共价标记肝蛋白，因此具有潜在的安全性。化合物3中的尿素部分被认为可能是反应性代谢产物形成的潜在原因，但由于理化参数较差，其替代导致抗菌活性和/或口服暴露降低。为了鉴定没有反应性代谢物形成潜能的第二代氨基苯并咪唑尿素，我们实施了代谢转移策略，该策略的重点是通过在分子中的其他位置引入代谢软点，将代谢作用从尿素部分转移出去。通过这种策略鉴定出的氨基苯并咪唑尿素34具有与3相似的抗菌活性，并且没有在体内标记肝蛋白，表明反应性代谢物形成的可能性降低/没有潜力。
• [EN] PHOSPHATE ESTERS OF GYRASE AND TOPOISOMERASE INHIBITORS<br/>[FR] ESTERS PHOSPHORIQUES D'INHIBITEURS DE GYRASES ET DE TOPOISOMÉRASES
  申请人：VERTEX PHARMA

  公开号：WO2012177707A1

  公开（公告）日：2012-12-27

  The present invention relates to phosphate esters of compounds that inhibit bacterial gyrase and/or Topoisomerase IV and pharmaceutical compositions thereof. These phosphate esters are useful for treating bacterial infections.

  本发明涉及抑制细菌旋转酶和/或拓扑异构酶IV的化合物的磷酸酯以及其药物组成物。这些磷酸酯对治疗细菌感染具有用途。
• PROCESS OF MAKING GYRASE AND TOPOISOMERASE IV INHIBITORS
  申请人：Shannon Dean

  公开号：US20120184742A1

  公开（公告）日：2012-07-19

  The present application is directed to compounds, intermediates and methods for preparing compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R is H or F, and each of R 3 , R 4 , and R 5 are as defined herein. The compounds of formula (I) and pharmaceutical compositions comprising said compounds and salts inhibit bacterial gyrase and/or Topo IV and are useful in treating bacterial infections.

  本申请涉及化合物、中间体和制备公式（I）化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R为H或F，R3、R4和R5如本文所定义。公式（I）化合物及包含该化合物和盐的药物组合物抑制细菌旋转酶和/或拓扑异构酶IV，并可用于治疗细菌感染。
• GYRASE AND TOPOISOMERASE IV INHIBITORS
  申请人：Le Tiran Arnaud

  公开号：US20120184512A1

  公开（公告）日：2012-07-19

  The present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein X and R are as defined herein. The compounds of formula (I) are useful as gyrase and/or topoisomerase IV inhibitors for treating bacterial infections. The compounds of formula (I) either possess a broad range of anti-bacterial activity and advantageous toxicological properties or are prodrugs of compounds having said activity.

  本发明涉及公式(I)的化合物或其药用盐，其中X和R如本文所定义。公式(I)的化合物可用作治疗细菌感染的旋转酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂。公式(I)的化合物具有广泛的抗菌活性和有利的毒理学特性，或者是具有该活性的化合物的前药。
• SOLID FORMS OF GYRASE INHIBITOR (R)-1-ETHYL-3-[6-FLUORO-5-[2-(1-HYDROXY-1-METHYL-ETHYL)PYRIMIDIN-5-YL]-7-(TETRAHYDROFURAN-2-YL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-YL]UREA
  申请人：Shannon Dean

  公开号：US20120184564A1

  公开（公告）日：2012-07-19

  The present application is directed to solid forms of compounds of formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof, that inhibit bacterial gyrase and/or Topo IV and pharmaceutical compositions comprising said compounds and salts. These compounds and salts are useful in treating bacterial infections.

  本申请涉及公式I的化合物的固态形式，以及其药学上可接受的盐，这些化合物和盐能够抑制细菌DNA旋转酶和/或拓扑异构酶IV，并且包括这些化合物和盐的制药组合物。这些化合物和盐在治疗细菌感染方面具有用处。