5-(4-chloro-phenyl)-1-(2-chloro-phenyl)-4-(N-hydroxycarbamimidoylmethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid [(R)-1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-amide | 1027617-54-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 5-(4-chloro-phenyl)-1-(2-chloro-phenyl)-4-(N-hydroxycarbamimidoylmethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid [(R)-1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-amide
• 英文别名: 4-[(2Z)-2-amino-2-hydroxyiminoethyl]-1-(2-chlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-N-[(1R)-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]pyrazole-3-carboxamide
• CAS: 1027617-54-4
• 化学式: C₂₇H₂₂Cl₂F₃N₅O₂
• 分子量: 576.405
• InChiKey: SFCLYYDDCBLYSR-OAHLLOKOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.3
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  光气 、 5-(4-chloro-phenyl)-1-(2-chloro-phenyl)-4-(N-hydroxycarbamimidoylmethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid [(R)-1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-amide 以 四氢呋喃 、 甲苯 为溶剂， 反应 0.42h， 以10.8%的产率得到5-(4-chloro-phenyl)-1-(2-chloro-phenyl)-4-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid [(R)-1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-amide
  参考文献：
  名称：

  [EN] CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS
  [FR] MODULATEURS DU RÉCEPTEUR DE CANNABINOÏDES

  摘要：

  式(I)的化合物是大麻素受体CB1的调节剂，可用于治疗肥胖：式(I)。其中：X是一个键，或者从-C(R10)(R11)-*、-C(R10)(R11)-O-*、-C(R10)(R11)CH2-*、-C(R10)(R11)CH2-O-*、-CH2C(R10)(R11)-*、-CH2C(R10)(R11) -O-*中选择的二价基团。和-CH2-O-C(R10)(R11)-*，其中星号表示连接到吡唑环的键；Z是从指定组中选择的羧基异构基团；R3是氢、(C1-C)aIkyI或(C1C3)氟烷基；R4是式-(AIk1)P-(Q1)r(L)s-Q2的基团，其中p、r、s、AIk1、L、Q1和Q2如指定；或者R3和R4与它们连接的氮一起形成一个含有4至7个环原子的环氨基环，该环可选地被式-(L)s-Q2中的基团或上述定义的s、L和Q2定义的基团取代，或者通过一个可选的取代基团选择自羟基、甲氧基、-NH2-或单或双-(C1C3)烷基胺；R5、R6、R7和R8分别独立地选择自氢、-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C3)烷基、(C1C3)氟烷基、环丙基和-OR9；R10是氢、(C1C3)烷基、羟基或NH2，R11是氢或(C1-C3)烷基；或者R10和R11与它们连接的碳原子一起形成一个(C3-C5)环烷基环。

  公开号：

  WO2009074782A1
• 作为产物：
  描述：

  5-(4-chloro-phenyl)-1-(2-chloro-phenyl)-4-thiocarbamoylmethyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid [(R)-1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-amide 在 羟胺 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 18.17h， 以88.5%的产率得到5-(4-chloro-phenyl)-1-(2-chloro-phenyl)-4-(N-hydroxycarbamimidoylmethyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid [(R)-1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]-amide
  参考文献：
  名称：

  [EN] CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS
  [FR] MODULATEURS DU RÉCEPTEUR DE CANNABINOÏDES

  摘要：

  式(I)的化合物是大麻素受体CB1的调节剂，可用于治疗肥胖：式(I)。其中：X是一个键，或者从-C(R10)(R11)-*、-C(R10)(R11)-O-*、-C(R10)(R11)CH2-*、-C(R10)(R11)CH2-O-*、-CH2C(R10)(R11)-*、-CH2C(R10)(R11) -O-*中选择的二价基团。和-CH2-O-C(R10)(R11)-*，其中星号表示连接到吡唑环的键；Z是从指定组中选择的羧基异构基团；R3是氢、(C1-C)aIkyI或(C1C3)氟烷基；R4是式-(AIk1)P-(Q1)r(L)s-Q2的基团，其中p、r、s、AIk1、L、Q1和Q2如指定；或者R3和R4与它们连接的氮一起形成一个含有4至7个环原子的环氨基环，该环可选地被式-(L)s-Q2中的基团或上述定义的s、L和Q2定义的基团取代，或者通过一个可选的取代基团选择自羟基、甲氧基、-NH2-或单或双-(C1C3)烷基胺；R5、R6、R7和R8分别独立地选择自氢、-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C3)烷基、(C1C3)氟烷基、环丙基和-OR9；R10是氢、(C1C3)烷基、羟基或NH2，R11是氢或(C1-C3)烷基；或者R10和R11与它们连接的碳原子一起形成一个(C3-C5)环烷基环。

  公开号：

  WO2009074782A1

文献信息

• Cannabinoid Receptor Modulators
  申请人：Receveur Jean Marie

  公开号：US20100292273A1

  公开（公告）日：2010-11-18

  Compounds of formula (I) are modulators of cannabinoid receptor CB1, useful inter alia for treatment of obesity: Formula (I). Wherein: X is a bond, or a divalent radical selected from —C(R 10 )(R 11 )—*, —C(R 10 )(R 11 )—O—*, —C(R 10 )(R 11 )CH 2 —*, —C(R 10 )(R 11 )CH 2 —O—*, —CH 2 C(R 10 )(R 11 )—*, —CH 2 C(R 10 )(R 11 )—O—*. and —CH 2 —O—C(R 10 )(R 11 )—*, wherein the bond indicated by an asterisk is attached to the pyrazole ring; Z is a carboxyl isostere radical selected from the group specified; R 3 is hydrogen, (C 1 -C)alkyl or (C 1 C 3 )fluoroalkyl; R 4 is a radical of formula -(Alk 1 ) p -(Q 1 ) r (L) s -Q 2 wherein p, r, s, Alk 1 , L, Q 1 and Q 2 are as specified; or R 3 and R 4 taken together with the nitrogen to which they are attached form a cyclic amino ring of 4 to 7 ring atoms which is optionally substituted by a radical of formula -(L) s -Q 2 wherein s, L and Q 2 are as defined above, or by an optional substituent selected from hydroxy, methoxy, —NH 2 —, or mono- or di-(C 1 C 3 )alkylamino; R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently selected from hydrogen —F, —Cl, —Br, —CN, (C 1 -C 3 )alkyl, (C 1 C 3 )fluoroalkyl, cyclopropyl, and —OR 9 ; R 10 is hydrogen, (C 1 C 3 )alkyl, hydroxyl or NH 2 , and R 11 is hydrogen or (C 1 -C 3 )alkyl; or R 10 and R 11 taken together with the carbon atom to which they are attached form a (C 3 -C 5 )cycloalkyl ring.

  式(I)的化合物是大麻素受体CB1的调节剂，可用于肥胖症的治疗：式(I)。其中：X是键或二价基团，选择自-C(R10)(R11)-*，-C(R10)(R11)-O- *，-C(R10)(R11)CH2- *，-C(R10)(R11)CH2-O- *，-CH2C(R10)(R11)-*，-CH2C(R10)(R11)-O- *和-CH2-O-C(R10)(R11)-*，其中由星号表示的键连接到吡唑环；Z是羧基异构基团，选择自指定的群组；R3是氢，(C1-C)烷基或(C1C3)氟烷基；R4是式-(Alk1)p-(Q1)r(L)s-Q2的基团，其中p，r，s，Alk1，L，Q1和Q2如所述；或R3和R4与它们所连接的氮一起形成4到7个环原子的环状氨基环，可选地被式-(L)s-Q2的基团或由上述定义的氢氧化物，甲氧基，-NH2-或单或双-(C1C3)烷基氨基取代；R5、R6、R7和R8各自独立地选择自氢，-F，-Cl，-Br，-CN，(C1-C3)烷基，(C1C3)氟烷基，环丙基和-OR9；R10是氢，(C1C3)烷基，羟基或NH2，R11是氢或(C1-C3)烷基；或R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基环。
• Optimizing and characterizing 4-methyl substituted pyrazol-3-carboxamides leading to the peripheral cannabinoid 1 receptor inverse agonist TM38837
  作者：Thomas Högberg、Jean-Marie Receveur、Anthony Murray、Jean-Michel Linget、Pia K. Nørregaard、Paul B. Little、Martin Cooper

  DOI：10.1016/j.bmcl.2023.129572

  日期：2024.1

  with respect to lipophilicity, solubility, CB1 potency, metabolism, distribution to brain and liver, effect on weight loss in diet-induced mice models. A few carboxylic acids and tetrazoles were selected as especially promising with the tetrazole TM38837 subsequently demonstrating impressive efficacy in various animal models of obesity, producing considerable weight loss and improvements on plasma markers

  由相应的 4-氰基甲基吡唑制备了几个系列的用 4-甲基酰胺、4-甲基羧酸和 4-甲基四唑功能化的不同吡唑-3-甲酰胺，并作为大麻素受体 1 (CB1) 拮抗剂和反向激动剂进行了研究，目的是制备化合物与利莫那班相比，CNS（中枢神经系统）介导的副作用更少。对这些化合物的亲脂性、溶解度、CB1 效力、代谢、大脑和肝脏分布以及对饮食诱导小鼠模型体重减轻的影响进行了评估和优化。一些羧酸和四唑被选择为特别有前途的四唑TM38837，随后在各种肥胖动物模型中表现出令人印象深刻的功效，产生显着的体重减轻并改善炎症和葡萄糖稳态的血浆标志物，其剂量显然产生可忽略不计的脑暴露。 TM38837 成为第一个进入临床试验的外周限制性 CB1 拮抗剂或反向激动剂，支持其缺乏 CNS 作用，现在认为非 CNS 介导的功效与高肝脏暴露有关。这为探索非酒精性脂肪肝（NAFLD）和脂肪性肝炎（NASH）等其他适应症提供了机
• US8173680B2
  申请人：——

  公开号：US8173680B2

  公开（公告）日：2012-05-08
• [EN] CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS<br/>[FR] MODULATEURS DU RÉCEPTEUR DE CANNABINOÏDES
  申请人：7TM PHARMA AS

  公开号：WO2009074782A1

  公开（公告）日：2009-06-18

  Compounds of formula (I) are modulators of cannabinoid receptor CB1, useful inter alia for treatment of obesity: Formula (I). Wherein:X is a bond, or a divalent radical selected from -C(R10)(R11)-*, -C(R10)(R11)-O-*, -C(R10)(R11)CH2-*, -C(R10)(R11)CH2-O-*, -CH2C(R10)(R11)-*, -CH2C(R10)(R11) -O-*. and -CH2-O-C(R10)(R11)-*, wherein the bond indicated by an asterisk is attached to the pyrazole ring; Z is a carboxyl isostere radical selected from the group specified; R3 is hydrogen, (C1-C)aIkyI or (C1C3)fluoroalkyl; R4 is a radical of formula -(AIk1)P-(Q1)r (L)s -Q2 wherein p, r, s, AIk1, L, Q1 and Q2 are as specified; or R3 and R4 taken together with the nitrogen to which they are attached form a cyclic amino ring of 4 to 7 ring atoms which is optionally substituted by a radical of formula -(L)s-Q2 wherein s, L and Q2 are as defined above, or by an optional substituent selected from hydroxy, methoxy, -NH2-, or mono- or di-(C1C3)alkylamino; R5, R6, R7 and R8 are each independently selected from hydrogen -F, -Cl, -Br, -CN, (C1-C3)alkyl, (C1C3)fluoroalkyl, cyclopropyl, and -OR9; R10 is hydrogen, (C1C3)alkyl, hydroxyl or NH2, and R11 is hydrogen or (C1-C3)alkyl; or R10 and R11 taken together with the carbon atom to which they are attached form a (C3-C5)cycloalkyl ring.

  式(I)的化合物是大麻素受体CB1的调节剂，可用于治疗肥胖：式(I)。其中：X是一个键，或者从-C(R10)(R11)-*、-C(R10)(R11)-O-*、-C(R10)(R11)CH2-*、-C(R10)(R11)CH2-O-*、-CH2C(R10)(R11)-*、-CH2C(R10)(R11) -O-*中选择的二价基团。和-CH2-O-C(R10)(R11)-*，其中星号表示连接到吡唑环的键；Z是从指定组中选择的羧基异构基团；R3是氢、(C1-C)aIkyI或(C1C3)氟烷基；R4是式-(AIk1)P-(Q1)r(L)s-Q2的基团，其中p、r、s、AIk1、L、Q1和Q2如指定；或者R3和R4与它们连接的氮一起形成一个含有4至7个环原子的环氨基环，该环可选地被式-(L)s-Q2中的基团或上述定义的s、L和Q2定义的基团取代，或者通过一个可选的取代基团选择自羟基、甲氧基、-NH2-或单或双-(C1C3)烷基胺；R5、R6、R7和R8分别独立地选择自氢、-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C3)烷基、(C1C3)氟烷基、环丙基和-OR9；R10是氢、(C1C3)烷基、羟基或NH2，R11是氢或(C1-C3)烷基；或者R10和R11与它们连接的碳原子一起形成一个(C3-C5)环烷基环。