3-(1-(3-咪唑-1-基丙基)-1H-吲哚-3-基)-4-苯胺-1H-吡咯-2,5-二酮 | 257879-35-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 3-(1-(3-咪唑-1-基丙基)-1H-吲哚-3-基)-4-苯胺-1H-吡咯-2,5-二酮
• 中文别名: PKCβ抑制剂
• 英文名称: 3-(1-(3-Imidazol-1-ylpropyl)-1H-indol-3-yl)-4-anilino-1H-pyrrole-2,5-dione
• 英文别名: PKCbeta Inhibitor；3-[1-(3-imidazol-1-ylpropyl)-1H-indol-3-yl]-4-(phenylamino)-1H-pyrrole-2,5-dione；3-anilino-4-[1-(3-imidazol-1-ylpropyl)indol-3-yl]pyrrole-2,5-dione
• CAS: 257879-35-9
• 化学式: C₂₄H₂₁N₅O₂
• 分子量: 411.463
• InChiKey: KIWODJBCHRADND-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMF：10mg/mL； DMSO：10mg/mL；乙醇：1mg/mL； PBS（pH 7.2）：0.25 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  81
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

生物活性

PKCβ抑制剂1是一种有效的ATP竞争性和选择性PKCβ抑制剂，对人PKCβ1和PKCβ2的IC50分别为21 nM和5 nM。与PKCβ2相比，PKCβ抑制剂1对其他PKC同工酶（如PKCα、PKCγ和PKCε）的选择性高达60倍以上。

表格

PKC 同工酶	IC50 (nM)
human PKCβ1	21
human PKCβ2	5
PKCα	331

体外研究

PKCβ抑制剂1（0-30 μM；48小时）以时间和剂量依赖的方式抑制肿瘤细胞增殖。在2F7细胞中，14 μM的PKCβ抑制剂1在2-48小时内诱导凋亡；同样地，在2F7和BCBL-1细胞中，15 μM的PKCβ抑制剂1在2-48小时内抑制了细胞周期进程。此外，该化合物还减少了BCBL-1和2F7细胞中的磷酸化PKCβ表达，并抑制GSK3β、mTOR和S6的磷酸化。

细胞增殖试验

• 细胞系：2F7, BCBL-1细胞
• 浓度：0, 5, 10, 20, 和 30 μM
• 孵育时间：48小时
• 结果：从5 μM开始，随着抑制剂浓度增加，2F7和BCBL-1细胞的存活率呈剂量依赖性减少。

凋亡分析

• 细胞系：2F7细胞
• 浓度：14 μM
• 孵育时间：2-48小时
• 结果：在治疗后2小时内，有2.1%的2F7细胞出现凋亡，并随处理时间增加而增多。

细胞周期分析

• 细胞系：BCBL-1细胞
• 浓度：IC50（15 μM）
• 孵育时间：2-48小时
• 结果：抑制2F7和BCBL-1细胞的细胞周期进程。

蛋白质印迹分析

• 细胞系：BCBL-1 和 2F7 细胞系
• 浓度：IC50（15或14 μM）
• 孵育时间：2-48小时
• 结果：BCBL-1和2F7细胞中磷酸化PKCβ的表达减少。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-吲哚乙酰胺 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 potassium tert-butylate 、 四丁基氟化铵 、 sodium hydride 、 溶剂黄146 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 3-(1-(3-咪唑-1-基丙基)-1H-吲哚-3-基)-4-苯胺-1H-吡咯-2,5-二酮
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of anilino-monoindolylmaleimides as potent and selective PKCβ inhibitors

  摘要：

  We report herein synthesis of PKCbeta-selective inhibitors possessing the novel pharmacophore of anilino-monoindolylmalcimide. Several compounds of this series exhibited IC50's as low as 50nM against human PKCbeta2. One of the most potent compounds, 61, inhibited PKCbeta1 and PKCbeta2 with IC50 of 21 and 5nM, respectively, and exhibited selectivity of more than 60-fold in favor of PKCbeta2 relative to other PKC isozymes (PKCalpha, PKCgamma, and PKCepsilon). (C) 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2004.07.061

文献信息

• DISUBSTITUTED MALEIMIDE COMPOUNDS AND MEDICINAL UTILIZATION THEREOF
  申请人：Japan Tobacco Inc.

  公开号：EP1120414A1

  公开（公告）日：2001-08-01

  The present invention relates to a disubstituted maleimide compound of the formula [I] wherein R1 is hydrogen or alkyl, R2 is aryl, cycloalkyl or heterocyclic group, R3, R5, R6, R7 and R8 are hydrogen, halogen, hydroxyl group, amino, alkyl or alkoxy, and R4 is W or R4 and R3, or R4 and R5 jointly form a ring having a substituent W on the ring wherein W is - (CH2)l- (Y)m- (CH2)n-Z, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing this compound, and a protein kinase C (PKC) β inhibitor. The compounds of the present invention selectively inhibit PKCβ, and can be safe and effective pharmaceutical or prophylactic agents against the diseases caused by PKC including diabetic complications.

  本发明涉及一种二取代马来酰亚胺化合物，其化学式为[I]，其中R1为氢或烷基，R2为芳基、环烷基或杂环基，R3、R5、R6、R7和R8为氢、卤素、羟基、氨基、烷基或烷氧基，R4为W或R4和R3，或R4和R5共同形成具有环上取代基W的环，其中W为-(CH2)l-(Y)m-(CH2)n-Z，或其药学上可接受的盐，含有该化合物的药物组合物，以及蛋白激酶C（PKC）β抑制剂。本发明的化合物选择性地抑制PKCβ，并可作为安全有效的药物或预防剂用于对抗由PKC引起的疾病，包括糖尿病并发症。
• SC-β cells and compositions and methods for generating the same
  申请人：President and Fellows of Harvard College

  公开号：US10030229B2

  公开（公告）日：2018-07-24

  Disclosed herein are methods, compositions, kits, and agents useful for inducing β cell maturation, and isolated populations of SC-β cells for use in various applications, such as cell therapy.

  本文公开了用于诱导β细胞成熟的方法、组合物、试剂盒和制剂，以及用于细胞治疗等各种应用的分离的SC-β细胞群。
• SC-beta cells and compositions and methods for generating the same
  申请人：President and Fellows of Harvard College

  公开号：US10655106B2

  公开（公告）日：2020-05-19

  Disclosed herein are methods, compositions, kits, and agents useful for inducing β cell maturation, and isolated populations of SC-β cells for use in various applications, such as cell therapy.

  本文公开了用于诱导β细胞成熟的方法、组合物、试剂盒和制剂，以及用于细胞治疗等各种应用的分离的SC-β细胞群。
• Compositions and methods for promoting the generation of endocrine cells
  申请人：President and Fellows of Harvard College

  公开号：US10941384B2

  公开（公告）日：2021-03-09

  Disclosed herein are compositions and methods for the generation of insulin positive β cells, for example by exposing Pdx+ pancreatic progenitor cells to one or more compounds, and compositions and kits comprising isolated populations of insulin positive cells.

  本文公开了生成胰岛素阳性β细胞的组合物和方法，例如通过将Pdx+胰腺祖细胞暴露于一种或多种化合物，以及包含分离的胰岛素阳性细胞群的组合物和试剂盒。
• SC-BETA CELLS AND COMPOSITIONS AND METHODS FOR GENERATING THE SAME
  申请人：President and Fellows of Harvard College

  公开号：US20150218522A1

  公开（公告）日：2015-08-06

  Disclosed herein are methods, compositions, kits, and agents useful for inducing β cell maturation, and isolated populations of SC-β cells for use in various applications, such as cell therapy.