N-((1,5-bis(benzyloxy)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl)-1H-imidazole-1-carboxamide | 1445727-47-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: N-((1,5-bis(benzyloxy)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl)-1H-imidazole-1-carboxamide
• CAS: 1445727-47-8
• 化学式: C₂₄H₂₂N₄O₄
• 分子量: 430.463
• InChiKey: CXEWVBYEHKWJQF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.01
• 重原子数：
  32.0
• 可旋转键数：
  8.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  87.38
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  7.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-((1,5-bis(benzyloxy)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl)-1H-imidazole-1-carboxamide 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 dipotassium hydrogenphosphate 、 dipotassium peroxodisulfate 、 三氧化硫 N,N-二甲基甲酰胺络合物 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 magnesium sulfate 、 苯甲醚 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 28.5h， 生成 2-((((Z)-1-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(((2R,3S)-2-((3-((1,5-dihydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl)ureido)methyl)-4-oxo-1-sulfoazetidin-3-yl)-amino)-2-oxoethylidene)amino)oxy)-2-methylpropanoic acid
  参考文献：
  名称：

  能够合成Monobactam 1以便早期开发的过程

  摘要：

  的有效方法合成单酰胺菌素1从中间体2，3和4被开发。该方法最初能够提供500克1进行探索性毒性研究，并进一步改进以促进千克规模的活性药物成分的生产，并提高了质量和产量。该方法的重点包括利用1,1'-羰基二咪唑构建具有良好选择性的尿素接头，氧化裂解以去除2,4-二甲氧基苄基保护基，两种活化方法形成酰胺键，高产率的反应引入N-磺酸部分，并进行整体脱保护以除去所有保护基。通过将浓缩的底物添加到抗溶剂中以部分纯化获得可过滤的无定形固体，开发了在途中分离中间体的实用程序。Amberchrom CG161M树脂不仅用作“树脂捕获释放”工具以去除大量的水，而且还作为一种有效的提纯方法1。最后，过程中分离1五水合物（1·5H 2 O）从酸性水溶液中结晶固体，基于两性离子结晶的方法显影。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.9b00374
• 作为产物：
  描述：

  1,5-bis(benzyloxy)-2-(hydroxymethyl)pyridin-4(1H)-one 在 一水合肼 、 三乙胺 、 potassium iodide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 N-((1,5-bis(benzyloxy)-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl)-1H-imidazole-1-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Pyridone-Conjugated Monobactam Antibiotics with Gram-Negative Activity

  摘要：

  Herein we describe the structure-aided design and synthesis of a series of pyridone-conjugated monohactam analogues with in vitro, antibacterial activity against clinically relevant Grain-negative species including Pseuedomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, and Escherichia coli. Rat pharmacokinetic studies with,compound 17 demonstrate low clearance and low plasma protein binding. In addition evidence is provided for a number of analogues suggesting that the siderophore receptors PiuA and PirA play a role in drug uptake in P. aeruginosa strain PAO1.

  DOI：

  10.1021/jm400560z

文献信息

• Discovery of Efficacious <i>Pseudomonas aeruginosa</i>-Targeted Siderophore-Conjugated Monocarbams by Application of a Semi-mechanistic Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Model
  作者：Kerry E. Murphy-Benenato、Pratik R. Bhagunde、April Chen、Hajnalka E. Davis、Thomas F. Durand-Réville、David E. Ehmann、Vincent Galullo、Jennifer J. Harris、Holia Hatoum-Mokdad、Haris Jahić、Aryun Kim、M. R. Manjunatha、Erika L. Manyak、John Mueller、Sara Patey、Olga Quiroga、Michael Rooney、Li Sha、Adam B. Shapiro、Mark Sylvester、Beesan Tan、Andy S. Tsai、Maria Uria-Nickelsen、Ye Wu、Mark Zambrowski、Shannon X. Zhao

  DOI：10.1021/jm501506f

  日期：2015.3.12

  To identify new agents for the treatment of multi-drug-resistant Pseudomonas aeruginosa, we focused on siderophore-conjugated monocarbams. This class of monocyclic beta-lactams are stable to metallo-beta-lactamases and have excellent P. aeruginosa activities due to their ability to exploit the iron uptake machinery of Gram-negative bacteria. Our medicinal chemistry plan focused on identifying a molecule with optimal potency and physical properties and activity for in vivo efficacy. Modifications to the monocarbam linker, siderophore, and oxime portion of the molecules were examined. Through these efforts, a series of pyrrolidinone-based monocarbams with good P. aeruginosa cellular activity (P. aeruginosa MIC90 = 2 mu g/mL), free fraction levels (>20% free), and hydrolytic stability (t(1/2) = 100 h) were identified. To differentiate the lead compounds and enable prioritization for in vivo studies, we applied a semi-mechanistic pharmacokinetic/pharmacodynamic model to enable prediction of in vivo efficacy from in vitro data.