2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepine | 195984-30-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 英文名称: 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepine
• 英文别名: 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]-1-(1H-imidazol-4-yl-methyl)-1H-1,4-benzodiazepine；tert-butyl 1-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-4-carboxylate
• CAS: 195984-30-6
• 化学式: C₁₈H₂₄N₄O₂
• 分子量: 328.414
• InChiKey: AKAYUIBCYVIUPW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  61.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-苄基邻氨基苯甲酸 、 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepine 生成 (2-Benzylamino-phenyl)-[1-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-1,2,3,5-tetrahydro-benzo[e][1,4]diazepin-4-yl]-methanone
  参考文献：
  名称：

  法呢基转移酶的含咪唑的四氢苯并二氮卓抑制剂的发现与构效关系。

  摘要：

  发现2,3,4,5-四氢-1-（咪唑-4-基烷基）-1,4-苯并二氮杂卓是法呢基转移酶（FT）的有效抑制剂。通过氢键受体连接的苯二氮杂卓的4位疏水取代基对酶抑制活性很重要。7位的芳基环或通过酰胺，氨基甲酸酯或脲键与8位连接的疏水基团对于有效抑制也很重要。2,3,4,5-四氢-1-（1H-咪唑-4-基甲基）-7-（4-吡啶基）-4- [2-（三氟罗甲氧基）苯甲酰基] -1H-1,4-苯并二氮杂（36）的FT IC（50）值为24 nM，在1.25 microM时产生Ras转化的NIH 3T3细胞85％的表型回复，并且EC（50）为160 nM，用于抑制软琼脂中锚定非依赖性生长H-Ras转化的Rat-1细胞的数量。

  DOI：

  10.1021/jm990391w
• 作为产物：
  描述：

  3,4-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-2,5-二酮 在 lithium aluminium tetrahydride 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 37.5h， 生成 2,3,4,5-tetrahydro-4-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-1-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepine
  参考文献：
  名称：

  法呢基转移酶的含咪唑的四氢苯并二氮卓抑制剂的发现与构效关系。

  摘要：

  发现2,3,4,5-四氢-1-（咪唑-4-基烷基）-1,4-苯并二氮杂卓是法呢基转移酶（FT）的有效抑制剂。通过氢键受体连接的苯二氮杂卓的4位疏水取代基对酶抑制活性很重要。7位的芳基环或通过酰胺，氨基甲酸酯或脲键与8位连接的疏水基团对于有效抑制也很重要。2,3,4,5-四氢-1-（1H-咪唑-4-基甲基）-7-（4-吡啶基）-4- [2-（三氟罗甲氧基）苯甲酰基] -1H-1,4-苯并二氮杂（36）的FT IC（50）值为24 nM，在1.25 microM时产生Ras转化的NIH 3T3细胞85％的表型回复，并且EC（50）为160 nM，用于抑制软琼脂中锚定非依赖性生长H-Ras转化的Rat-1细胞的数量。

  DOI：

  10.1021/jm990391w

文献信息

• [EN] INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA FARNESYL-TRANSFERASE
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：WO1997030992A1

  公开（公告）日：1997-08-28

  (EN) This invention relates to compounds that inhibit farnesyl-protein transferase and ras protein farnesylation, thereby making them useful as anti-cancer agents. The compounds are also useful in the treatment of diseases, other than cancer, associated with signal transduction pathways operating through ras and those associated with proteins other than ras that are also post-translationally modified by the enzyme farnesyl protein transferase. The compounds may also act as inhibitors of other prenyl transferases, and thus be effective in the treatment of diseases associated with other prenyl modifications of proteins.(FR) La présente invention concerne des composés inhibant la farnésyl-transférase et la farnésylation de la protéine Ras, ce qui en fait d'utiles agents anticancéreux. Ces composés conviennent également particulièrement au traitement de maladies autres que le cancer, associées aux canaux de transduction de signaux par la protéine Ras, et de maladies associées à des protéines autres que les protéines Ras qui subissent une modification post-translationnelle sous l'effet de la farnésyl-transférase. Ces composés se comportent également comme inhibiteurs d'autres prényl-transférases, et peuvent de ce fait convenir au traitement d'affections associées à d'autres modifications prényl des protéines.

  （中文翻译）本发明涉及抑制法尼醇-蛋白质转移酶和ras蛋白质法尼醇化的化合物，因此使它们成为有用的抗癌剂。这些化合物还适用于治疗与ras信号转导途径以及其他被酶法尼醇蛋白质转移酶后翻译修饰的蛋白质相关的疾病，除了癌症。这些化合物还可以作为其他异戊二烯基转移酶的抑制剂，因此在治疗与其他蛋白质的异戊二烯基修饰相关的疾病方面也很有效。
• Inhibitors of farnesyl protein transferase
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：US06455523B1

  公开（公告）日：2002-09-24

  Inhibition of farnesyl transferase, which is an enzyme involved in ras ocogene expression, is effected by compounds of the formulas their enantiomers, diastereomers, and pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and solvates thereof inhibit farnesyl protein transferase which is an enzyme involved in ras oncogene expression. In formulas I-IV and throughout their specification, the above symbols are defined as follows: m, n, r, s and t are 0 or 1; p is 0, 1 or 2; V, W and X are selected from the group consisting of oxygen, hydrogen, R1, R2 or R3; Z and Y are selected from the group consisting of CHR9, SO2, SO3, CO, CO2, O, NR10, So2NR11, CONR12, or Z may be absent; R6, R7, R9, R10, R11, R12 R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32,R33, R34, R35, R36, R37, and R38 are selected from the group consisting of hydrogen, lower alkyl, substituted alkyl, aryl or substituted aryl; R4, R5 are selected from the group consisting of hydrogen, halo, nitro, cyano and U-R23; U is selected from the group consisting of sulfur, oxygen, NR24, CO, SO, SO2, CO2, NR25CO2, NR26CONR27, NR28SO2, NR29SO2NR30, SO2NR31, NR32CO, CONR33, PO2R34 and PO3R35 or U is absent; R1, R2, and R3 are selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkoxycarbonyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aralkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclo, substituted heterocyclo, cyano, carboxy, carbamyl (e.g. CONH2) or substituted carbamyl further selected from CONH alkyl, CONH aryl, CONH aralkyl or cases where there are two substituents on the nitrogen selected from alkyl, aryl or aralkyl; R8 and R23 are selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aralkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, heterocyclo, substituted heterocyclo; Any two of R1, R2, and R3 can be joined to form a cycloalkyl group; R, S and T are selected from the group consisting of CH2, CO and CH(CH2)pQ wherein Q is NR36R37, OR38, or CN; and A, B, C and D are carbon, oxygen, sulfur or nitrogen. with the provisos that 1. When m is zero then V and W are not both oxygen or 2 W and X together can be oxygen only if Z is either absent, O, NR10, in formulas I and II, and V and X together can be oxygen only if Y is O, NR10, in formulas III and IV or 3. R23 may be hydrogen except when U is SO, SO2, NR25CO2 or NR28SO2, or 4. R8 may be hydrogen except when Z is SO2, CO2, or

  本发明涉及一种化合物，其对于参与ras癌基因表达的酶farnesyl转移酶具有抑制作用。该化合物的公式包括其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐、前药和溶剂化合物，可抑制farnesyl蛋白转移酶的活性。在公式I-IV及其说明书中，上述符号的定义如下：m、n、r、s和t为0或1；p为0、1或2；V、W和X从氧、氢、R1、R2或R3组成的群中选择；Z和Y从CHR9、SO2、SO3、CO、CO2、O、NR10、So2NR11、CONR12中选择，或Z可以不存在；R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37和R38从氢、低碳基、取代碳基、芳基或取代芳基组成的群中选择；R4和R5从氢、卤素、硝基、氰基和U-R23组成的群中选择；U从硫、氧、NR24、CO、SO、SO2、 、NR25 、NR26CONR27、NR28SO2、NR29SO2NR30、SO2NR31、NR32CO、CONR33、PO2R34和PO3R35中选择，或U不存在；R1、R2和R3从氢、烷基、烷氧基羰基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂环烷基、取代杂环烷基、氰基、羧基、氨基甲酰基（例如CONH2）或进一步选择自CONH烷基、CONH芳基、CONH芳基烷基或氮上有两个取代基的情况，选择自烷基、芳基或芳基烷基；R8和R23从氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂环烷基、取代杂环烷基中选择；R1、R2和R3中的任意两个可以结合形成环烷基；R、S和T从CH2、CO和CH（ ）pQ中选择，其中Q为NR36R37、OR38或CN；A、B、C和D为碳、氧、硫或氮。但需注意以下条款：1.当m为零时，V和W不能同时为氧；2.W和X只有在Z不存在、为O、NR10时，才能共同为氧，公式I和II中V和X只有在Y为O、NR10时才能共同为氧，公式III和IV中V和X只有在Y为O、NR10时才能共同为氧；3.当U为SO、SO2、NR25 或NR28SO2时，R23可能为氢；4.当Z为SO2、 或
• INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：EP0892797A1

  公开（公告）日：1999-01-27
• EP0892797A4
  申请人：——

  公开号：EP0892797A4

  公开（公告）日：2004-10-20
• US6011029A
  申请人：——

  公开号：US6011029A

  公开（公告）日：2000-01-04