胰岛素样生长因子-1 受体拮抗剂 | 468740-43-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: 胰岛素样生长因子-1 受体拮抗剂
• 中文别名: 胰岛素样生长因子-1受体拮抗剂
• 英文名称: BMS-536924
• 英文别名: (S)-4-[2-(3-Chloro-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-(4-methyl-6-morpholin-4-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-one；4-[[(2S)-2-(3-Chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-3-[7-methyl-5-(4-morpholinyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-2(1H)-pyridinone；4-[[(2S)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-3-(4-methyl-6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-one
• CAS: 468740-43-4
• 化学式: C₂₅H₂₆ClN₅O₃
• 分子量: 479.966
• InChiKey: ZWVZORIKUNOTCS-OAQYLSRUSA-N

物化性质

• 熔点：
  >206°C (dec.)
• 密度：
  1.44
• 溶解度：
  二甲基亚砜（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

概述

胰岛素样生长因子-1（Insulin-like Growth Factor-1, IGF-1）是一种由70个氨基酸组成的多肽，能够调控动物体内的细胞分化和组织存活。体内外实验表明IGF-1同样对生殖轴有调节作用，具体表现在三个层面：首先，在卵巢中合成并以旁分泌方式参与内分泌调节；其次，通过抑制垂体生长激素细胞的活性，发挥内分泌作用；最后，下丘脑中的IGF-1能够通过自分泌、旁分泌或内分泌方式影响促生长激素释放激素（GHRH）、生长激素抑制素（SST）和卵泡刺激激素（GnRH）神经元，从而调控生长轴和生殖轴。与雌二醇（E2）一样，IGF-1也是通过IGF-1受体（IGF-1 Receptor, IGF-1R）进行调控的。大脑中的IGF-1是生殖神经内分泌功能的重要调节者之一，并且IGF-1R存在于多种组织中，如卵巢和大脑等。

作用

脑室内慢性注射高选择性的胰岛素样生长因子-1受体拮抗剂JB-1会抑制E2诱导的黄体生成激素（LH）释放及前凸性行为。在切除卵巢且未给予激素替代的大鼠中，JB-1对LH释放没有影响，表明JB-1主要作用于E2的正反馈过程。

生物活性

BMS-536924 (CS-0117) 是一种ATP竞争性的IGF-1R抑制剂，IC50为100 nM，同时对MEK、FAK和Lck具有一定的抑制作用，但对Akt1和MAPK1/2几乎无抑制活性。

靶点

目标	值
胰岛素受体	73 nM
IGF-1R	100 nM
FAK	150 nM
MEK	182 nM
LCK	341 nM

体外研究

BMS-536924抑制FAK和Lck，IC50分别为150 nM 和341 nM。该化合物抑制细胞增生，并干扰Akt和MAPK磷酸化。在IGF-I刺激的MCF10A细胞中，BMS-536924抑制了IGF-I/胰岛素诱导的生长因子受体（IGF-IR）和胰岛素受体（IR）激活。此外，在Rb1细胞中，BMS-536924上调了程序性细胞死亡4 (PDCD4) 的表达，并导致聚(ADP核糖)聚合酶(PARP) 与caspase-3的裂解。

体内研究

口服给药100-300 mpk BMS-536924强烈抑制IGR-1R Sal肿瘤模型。在未改造的Colo205人结肠癌模型中，同样观察到了这种功效。BMS-536924口服给药，一天一次或一天两次，在该肿瘤模型中证实了抗肿瘤活性。口服葡萄糖耐受测试（OGTT）表明100 mpk (b.i.d.) 能显著提高胰岛素水平。BMS-536924在小鼠、大鼠、狗和猴子中的药动学参数测定显示生物利用度良好，并且随着口服剂量逐渐增加，可以观察到显著的非线性药代动力学现象。两周内，100 mg/kg BMS-536924处理后使CD8-IGF-1R-MCF10A细胞移植瘤体积减少至76%；同时70 mg/kg口服给药显著抑制TGBC-1TKB细胞接种的裸鼠体内肿瘤生长。此外，该治疗上调了移植瘤中的细胞凋亡，并未对小鼠体重或葡萄糖水平产生不良影响，表明其毒性耐受性良好。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  胰岛素样生长因子-1 受体拮抗剂 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 生成 (S)-4-{[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino}-3-[4-methyl-6-(morpholin-4-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1,2-dihydropyridin-2-one hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Novel tyrosine kinase inhibitors

  摘要：

  本发明提供了公式I1的化合物及其药用盐。公式I化合物抑制酪氨酸激酶酶，因此可用作抗癌剂。公式I化合物还可用于治疗其他可以通过抑制酪氨酸激酶酶来治疗的疾病。

  公开号：

  US20040044203A1
• 作为产物：
  描述：

  (1S)-2-氯-1-(3-氯苯基)乙醇 在 盐酸 、 氨 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 120.0h， 生成 胰岛素样生长因子-1 受体拮抗剂
  参考文献：
  名称：

  Discovery of a 1H-Benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-one (BMS-536924) Inhibitor of Insulin-like Growth Factor I Receptor Kinase with in Vivo Antitumor Activity

  摘要：

  Compound 3 (BMS-536924), a novel small-molecule inhibitor of the insulin-like growth factor receptor kinase with equal potency against the insulin receptor is described. The in vitro and in vivo biological activity of this interesting compound is also reported.

  DOI：

  10.1021/jm050392q

文献信息

• [EN] FORMYLATED N-HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS FGFR4 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS N-HÉTÉROCYCLIQUES FORMYLÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE FGFR4
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016151499A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (I) a method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐；(I)制造该化合物的方法及其治疗用途。本发明还提供了药理活性剂的组合物和包含该化合物的药物组合物。
• Synergistic methods and compositions for treating cancer
  申请人：——

  公开号：US20040209930A1

  公开（公告）日：2004-10-21

  Combination therapies using IGF1R inhibitors in combination with additional kinase inhibitors are described for the synergistic treatment of cancer.

  描述了使用IGF1R抑制剂与其他激酶抑制剂结合的联合疗法，用于癌症的协同治疗。
• [EN] NOVEL TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] NOUVEAUX INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2002079192A1

  公开（公告）日：2002-10-10

  The present invention provides compounds of formula I[ ] and pharmaceutically acceptable salts thereof. The formula I compounds inhibit tyrosine kinase enzymes thereby making them useful as anti-cancer agents. The formula I compounds are also useful for the treatment of other diseases which can be treated by inhibiting tyrosine kinase enzymes.

  本发明提供了I[ ]式化合物及其药学上可接受的盐。I式化合物抑制酪氨酸激酶酶，因此可用作抗癌剂。I式化合物也可用于治疗其他可以通过抑制酪氨酸激酶酶来治疗的疾病。
• Biomarkers and methods for determining sensitivity to insulin growth factor-1 receptor modulators
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：EP2559771A2

  公开（公告）日：2013-02-20

  IGF1R biomarkers useful in a method for identifying and monitoring a mammal that will respond therapeutically to a method of treating cancer comprising administering an IGF1R modulator, wherein the method comprises (a) exposing the mammal to the IGF1R modulator and (b) measuring in the mammal the level of the at least one biomarker, wherein a difference in the level of the at least one biomarker measured in (b) compared to the level of the biomarker in a mammal that has not been exposed to the IGF1R modulator indicates that the mammal will respond therapeutically to the method of treating cancer and (c) wherein the level of the biomarker in a mammal after exposure to a IGF1R modulator indicates that the mammal has responded therapeutically to the method of treating cancer.

  IGF1R生物标志物，用于确定和监测哺乳动物，该哺乳动物将对包括施用IGF1R调节剂的癌症治疗方法产生治疗反应，其中该方法包括(a)使哺乳动物接触IGF1R调节剂和(b)测量哺乳动物体内至少一种生物标志物的水平、其中，(b)中测量的至少一种生物标志物的水平与未暴露于IGF1R调节剂的哺乳动物体内的生物标志物水平相比的差异表明哺乳动物将对治疗癌症的方法产生治疗反应，以及(c)其中，暴露于IGF1R调节剂后哺乳动物体内的生物标志物水平表明哺乳动物已对治疗癌症的方法产生治疗反应。
• Combination therapy using c-Met inhibitor and IGF-1R inhibitor for c-Met inhibitor resistant cancers
  申请人：Samsung Electronics Co., Ltd.

  公开号：US10064939B2

  公开（公告）日：2018-09-04

  A method of preventing and/or treating a cancer, the method including co-administering a dual inhibitor of c-Met (hereinafter, ‘c-Met inhibitor’) and an IGF-1R inhibitor to a subject in need thereof and a use of IGF-1R as a marker for resistance to a c-Met inhibitor.

  一种预防和/或治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者联合施用c-Met的双重抑制剂（以下简称 "c-Met抑制剂"）和IGF-1R抑制剂，以及使用IGF-1R作为c-Met抑制剂抗性的标志物。