盐酸维那卡兰 | 748810-28-8

• 物质功能分类: 生物 - 细胞培养 - 添加剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 酚类
• 中文名称: 盐酸维那卡兰
• 英文名称: Vernakalant hydrochloride
• 英文别名: (R)-1-((1R,2R)-2-(3,4-dimethoxyphenethoxy)cyclohexyl)pyrrol-3-ol hydrochloride；(3R)-1-[(1R,2R)-2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy]cyclohexyl]pyrrolidin-3-ol;hydrochloride
• CAS: 748810-28-8
• 化学式: C₂₀H₃₁NO₄*ClH
• 分子量: 385.931
• InChiKey: JMHYCBFEEFHTMK-IIUXMCBISA-N

物化性质

• 熔点：
  151-153oC
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.06
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.7
• 拓扑面积：
  51.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H312,H315,H319,H332,H335

制备方法与用途

生物活性

Vernakalant 氢氯酸是一种混合电压和频率依赖性的钠 (Na+) 和钾 (K+) 通道阻断剂。它能够抑制 Kv1.5 channelwt、Kv1.5 channelI508F 及 Kv1.5 channelT479A，IC50 值分别为 13.35±0.93 μM。

靶点

• IC50: 13.35±0.93 μM (Kv1.5 channel wt), 0.61±0.03 μM (I508F), 1.63±0.09 μM (Kv1.5 channel T479A)

体外研究

Vernakalant 氢氯酸对 Kv1.5 的阻断作用发生在通道激活之后。在去极化过程中，Vernakalant 引起通道电流的快速阻断，但几乎未观察到静息或“持续性”阻断。当存在 10 μM Vernakalant 时，在通道开放后可以迅速观察到快速阻断，并且很快达到稳定状态电流水平。

• 对于 I502A 来说，Vernakalant 的 IC50 值从 329±19 μM (n=4-10) 下降到对照组的 13.4±0.9 μM (n=5-23)，这是一个 25 倍的效力降低。V505A、I508A、T480A 和 C500A 在 Kv1.5 上的效力降低程度分别为 3 到 4 倍。
• 实验中 I508Y 的 IC50 值增加到 24.7 μM，再次类似于 hERG 报告的值。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-(3,4-二甲氧基苯基乙氧基)-环己酮 在 sodium tetrahydroborate 、 硼酸三甲酯 、 正丁基硼酸 、 磷酸吡哆醛 、 transaminase polypeptide ATA-303 、 二异丙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙酸丙酯 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 40.58h， 生成 盐酸维那卡兰
  参考文献：
  名称：

  Vernakalant的高效非对称合成

  摘要：

  描述了vernakalant的新型合成。使用廉价且容易获得的试剂，关键的转化涉及（1）有效的锌胺促进的醚化反应;（2）高度立体选择性的酶催化的动态不对称氨基转移，以在环己烷环中建立两个连续的手性中心，以及（ 3）经由烷基-B（OH）2催化的酰胺化和随后的酰亚胺还原形成吡咯烷环。

  DOI：

  10.1021/ol501002a

文献信息

• 一种维纳卡兰盐酸盐的精制方法
  申请人：上海旭东海普药业有限公司

  公开号：CN114105847A

  公开（公告）日：2022-03-01

  本发明公开了一种维纳卡兰盐酸盐的精制方法；所述的方法包括维纳卡兰盐酸盐粗品的制备以及卤代烃洗涤，碱化，萃取，成盐，重结晶的步骤，通过本申请的方法，可以将出峰时间在32mins左右的未知杂质ImpA完全除去，得到质量优于原产厂家卡迪欧梅制药公司的制剂的维纳卡兰盐酸盐固体。该方法操作简单，条件温和，对设备要求低，得到的维纳卡兰盐酸盐纯度可以达到99.9％以上。同时该方法未使用重金属，有利于维纳卡兰盐酸盐制成注射剂。
• [EN] SYNTHETIC PROCESS FOR TRANS-AMINOCYCLOHEXYL ETHER COMPOUNDS<br/>[FR] METHODE DE SYNTHESE POUR COMPOSES DE TRANS-AMINOCYCLOHEXYL ETHER
  申请人：CARDIOME PHARMA CORP

  公开号：WO2005016242A2

  公开（公告）日：2005-02-24

  This invention is directed to methods of stereoselectively preparing, from appropriately substituted starting materials and reagents, an aminocyclohexyl ether of the formula (57) or the formula (75): where R1, R2, R3, R4 and R5 are defined herein. The compounds of formula (57) and formula (75) are useful in treating medical conditions or disorders, including, for example, cardica arrhythmias such as atrial arrhythmia and ventricular arrhythmia.

  本发明涉及一种立体选择性制备公式（57）或公式（75）的氨基环己基醚的方法，所述方法从适当的取代起始材料和试剂出发。其中R1、R2、R3、R4和R5在此定义。公式（57）和公式（75）的化合物在治疗医疗状况或疾病方面具有用途，包括例如心脏心律失常如房性心律失常和室性心律失常。
• Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds
  申请人：Barrett G. M. Anthony

  公开号：US20050038256A1

  公开（公告）日：2005-02-17

  A method of stereoselectively making an aminocyclohexyl ether comprises, for example, reacting to form the aminocyclohexyl ether having the formula respectively, wherein independently at each occurrence, R 1 and R 2 are independently hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 alkoxyalkyl, C 1 -C 8 hydroxyalkyl, or C 7 -C 12 aralkyl; or R 1 and R 2 are independently C 3 -C 8 alkoxyalkyl, C 1 -C 8 hydroxyalkyl, and C 7 -C 12 aralkyl; or R 1 and R 2 , when taken together with the nitrogen atom to which they are directly attached in formula (57) or (75), form a ring denoted by formula (I): wherein the ring of formula (I) is formed from the nitrogen as shown as well as three to nine additional ring atoms independently carbon, nitrogen, oxygen, or sulfur; where any two adjacent ring atoms may be joined together by single or double bonds, and where any one or more of the additional carbon ring atoms may be substituted with one or two substituents selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, C 1 -C 3 hydroxyalkyl, oxo, C 2 -C 4 acyl, C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 4 alkylcarboxy, C 1 -C 3 alkoxy, and C 1 -C 20 alkanoyloxy, or may be substituted to form a spiro five- or six-membered heterocyclic ring containing one or two oxygen and/or sulfur heteroatoms; or any two adjacent additional carbon ring atoms may be fused to a C 3 -C 8 carbocyclic ring, and any one or more of the additional nitrogen ring atoms may be substituted with substituents selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 4 acyl, C 2 -C 4 hydroxyalkyl and C 3 -C 8 alkoxyalkyl; or R 1 and R 2 , when taken together with the nitrogen atom to which they are directly attached in formula (I), may form a bicyclic ring system selected from the group consisting of 3-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl, 2-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl, 3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl, and 3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl; and wherein R 3 , R 4 and R 5 are independently bromine, chlorine, fluorine, carboxy, hydrogen, hydroxy, hydroxymethyl, methanesulfonamido, nitro, cyano, sulfamyl, trifluoromethyl, C 2 -C 7 alkanoyloxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 thioalkyl, aryl or N(R 6 ,R 7 ) where R 6 and R 7 are independently hydrogen, acetyl, methanesulfonyl or C 1 -C 6 alkyl; or R 3 , R 4 and R 5 are independently hydrogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkoxy; with the proviso that R 3 , R 4 and R 5 cannot all be hydrogen; and wherein O-J is a leaving group. Methods of making intermediates are also disclosed.

  一种立体选择性制备氨基环己醚的方法，例如，反应生成具有以下式子的氨基环己醚，其中在每个出现的位置上，独立的R1和R2分别为氢、C1-C8烷基、C3-C8烷氧基烷基、C1-C8羟基烷基或C7-C12芳基烷基；或者独立的R1和R2为C3-C8烷氧基烷基、C1-C8羟基烷基和C7-C12芳基烷基；或者R1和R2与它们直接连接的氮原子一起形成由以下式子表示的环：其中式子（I）的环由氮原子形成，以及三到九个独立的环原子，包括碳、氮、氧或硫；任意相邻的两个环原子可以通过单键或双键连接在一起，任何一个或多个额外的碳环原子可以被氢、羟基、C1-C3羟基烷基、氧代、C2-C4酰基、C1-C3烷基、C2-C4烷基羧基、C1-C3烷氧基或C1-C20烷酰氧基中的一个或两个取代，或者被取代以形成一个螺五元或六元杂环环，其中包含一个或两个氧和/或硫杂原子；任意相邻的两个额外碳环原子可以融合到一个C3-C8碳环中，任何一个或多个额外的氮环原子可以被氢、C1-C6烷基、C2-C4酰基、C2-C4羟基烷基和C3-C8烷氧基烷基中的一个或多个取代；或者R1和R2与它们直接连接的氮原子一起形成从以下组中选择的双环系统：3-氮杂双环[3.2.2]壬烷-3-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基和3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基；其中R3、R4和R5独立地为溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰胺基、硝基、氰基、磺酰胺基、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫代烷基、芳基或N（R6，R7），其中R6和R7独立地为氢、乙酰、甲磺酰或C1-C6烷基；或者R3、R4和R5独立地为氢、羟基或C1-C6烷氧基；但是R3、R4和R5不能都为氢；O-J是一个离去基团。还公开了制备中间体的方法。
• SYNTHETIC PROCESSES FOR THE PREPARATION OF AMINOCYCLOHEXYL ETHER COMPOUNDS
  申请人：JUNG Grace

  公开号：US20130090483A1

  公开（公告）日：2013-04-11

  This invention is directed to stereoselective synthesis of compounds of formula (I) or formula (II): or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide, complex, chelate, clathrate, solvate, polymorph, stereoisomer, metabolite or prodrug thereof; wherein R 3 , R 4 and R 5 are defined herein. Compounds of formula (I) and formula (II) are known to be useful in treating arrhythmias.

  这项发明是针对公式（I）或公式（II）化合物的立体选择性合成，或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、络合物、螯合物、笼合物、溶剂化物、多晶形、立体异构体、代谢物或前药；其中R3、R4和R5如本文所定义。已知公式（I）和公式（II）化合物在治疗心律失常方面是有用的。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF AMINOCYCLOHEXYL ETHERS AND INTERMEDIATE PRODUCTS USED IN THE PROCESS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'AMINOCYCLOHEXYLE ÉTHERS ET PRODUITS INTERMÉDIAIRES UTILISÉS DANS LE PROCÉDÉ
  申请人：ALPHORA RES INC

  公开号：WO2012040846A1

  公开（公告）日：2012-04-05

  A process for preparation of a compound of formula (I) or or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or prodrug thereof, is disclosed. The process involves hydrogenating, in the presence of a catalyst, a compound of formula (II). The different substituents are as described in the specification. Also disclosed are intermediates and processes for their preparation. Further, the process can provide an alternate route for the synthesis of Vernakalant from starting materials that can be readily available.

  本发明公开了一种制备式（I）化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药的方法。该方法涉及在催化剂存在下氢化式（II）化合物。不同的取代基如规范中所述。还公开了中间体及其制备方法。此外，该方法可以提供一种从易于获得的起始材料合成Vernakalant的替代路线。