ethyl 4-(1-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)benzoyl)-4-fluoro-1H-indazol-3-yl)-2-oxocyclohex-3-enecarboxylate | 1562375-06-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: ethyl 4-(1-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)benzoyl)-4-fluoro-1H-indazol-3-yl)-2-oxocyclohex-3-enecarboxylate
• 英文别名: ethyl 4-(1-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)benzoyl)-4-fluoro-1H-indazol-3-yl)-2-oxocyclohex-3-ene-1-carboxylate；ethyl 4-[1-[2-chloro-6-(trifluoromethyl)benzoyl]-4-fluoroindazol-3-yl]-2-oxocyclohex-3-ene-1-carboxylate
• CAS: 1562375-06-7
• 化学式: C₂₄H₁₇ClF₄N₂O₄
• 分子量: 508.857
• InChiKey: PNDLECTYTBSWOA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  615.8±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.48±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  78.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 4-(1-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)benzoyl)-4-fluoro-1H-indazol-3-yl)-2-oxocyclohex-3-enecarboxylate 在 [(R)-RuCl(p-cymene)BINAP]Cl 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 以68%的产率得到ethyl 4-(1-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)benzoyl)-4-fluoro-1H-indazol-3-yl)-2-hydroxycyclohex-3-enecarboxylate
  参考文献：
  名称：

  Small molecule allosteric inhibitors of RORγt block Th17-dependent inflammation and associated gene expression in vivo

  摘要：

  维甲酸受体相关孤儿核受体（ROR）γt是RORC核激素受体家族转录因子的成员之一。RORγt作为胸腺生成和免疫反应的关键调节因子。RORγt在多个免疫细胞群体中表达，包括Th17细胞，其主要功能是通过IL-17A的产生来调节对细菌和真菌的免疫反应。然而，过度的IL-17A产生已与许多自身免疫性疾病相关联。此外，已经证明Th17细胞具有促进和抗肿瘤效应。因此，调节RORγt/IL-17A轴可能代表治疗自身免疫性疾病和某些癌症的有吸引力的治疗靶点。在这里，我们报道了三种选择性变构RORγt抑制剂在炎症和肿瘤生长的临床前模型中的设计、合成和表征。我们证明这些化合物可以剂量依赖性地抑制Th17分化和维持体内和体外Th17相关炎症和相关基因表达。最后，评估RORγt抑制剂对肿瘤形成的疗效。虽然，在胰管腺癌（PDAC）器官中，RORγt抑制剂已被证明可以抑制肿瘤形成，并在体内调节RORγt靶基因，但这种活性不足以延迟KP/C人类胰腺癌小鼠模型的肿瘤体积。

  DOI：

  10.1371/journal.pone.0248034
• 作为产物：
  描述：

  4-氟-3-碘-1H-吲唑 在 4-二甲氨基吡啶 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 碳酸氢钠 、 三乙胺 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 为溶剂， 生成 ethyl 4-(1-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)benzoyl)-4-fluoro-1H-indazol-3-yl)-2-oxocyclohex-3-enecarboxylate
  参考文献：
  名称：

  Small molecule allosteric inhibitors of RORγt block Th17-dependent inflammation and associated gene expression in vivo

  摘要：

  维甲酸受体相关孤儿核受体（ROR）γt是RORC核激素受体家族转录因子的成员之一。RORγt作为胸腺生成和免疫反应的关键调节因子。RORγt在多个免疫细胞群体中表达，包括Th17细胞，其主要功能是通过IL-17A的产生来调节对细菌和真菌的免疫反应。然而，过度的IL-17A产生已与许多自身免疫性疾病相关联。此外，已经证明Th17细胞具有促进和抗肿瘤效应。因此，调节RORγt/IL-17A轴可能代表治疗自身免疫性疾病和某些癌症的有吸引力的治疗靶点。在这里，我们报道了三种选择性变构RORγt抑制剂在炎症和肿瘤生长的临床前模型中的设计、合成和表征。我们证明这些化合物可以剂量依赖性地抑制Th17分化和维持体内和体外Th17相关炎症和相关基因表达。最后，评估RORγt抑制剂对肿瘤形成的疗效。虽然，在胰管腺癌（PDAC）器官中，RORγt抑制剂已被证明可以抑制肿瘤形成，并在体内调节RORγt靶基因，但这种活性不足以延迟KP/C人类胰腺癌小鼠模型的肿瘤体积。

  DOI：

  10.1371/journal.pone.0248034

文献信息

• 3-CYCLOHEXENYL AND CYCLOHEXYL SUBSTITUTED INDOLE AND INDAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20150191434A1

  公开（公告）日：2015-07-09

  The present invention relates to compounds according to Formula I and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof. Such compounds can be used in the treatment of RORgammaT-mediated diseases or conditions.

  本发明涉及式I化合物以及药用可接受的盐或溶剂化物。这类化合物可用于治疗RORgammaT介导的疾病或状况。
• [EN] 3-CYCLOHEXENYL AND CYCLOHEXYL SUBSTITUTED INDOLE AND INDAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS INDAZOLE ET INDOLE À SUBSTITUTION CYCLOHEXYL ET 3-CYCLOHEXENYL
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2014028597A3

  公开（公告）日：2014-05-01
• US9487490B2
  申请人：——

  公开号：US9487490B2

  公开（公告）日：2016-11-08
• Small molecule allosteric inhibitors of RORγt block Th17-dependent inflammation and associated gene expression in vivo
  作者：Steven A. Saenz、Andrea Local、Tiffany Carr、Arvind Shakya、Shivsmriti Koul、Haiqing Hu、Lisa Chourb、Justin Stedman、Jenna Malley、Laura Akullian D’Agostino、Veerabahu Shanmugasundaram、John Malona、C. Eric Schwartz、Lisa Beebe、Meghan Clements、Ganesh Rajaraman、John Cho、Lan Jiang、Alex Dubrovskiy、Matt Kreilein、Roman Shimanovich、Lawrence G. Hamann、Laure Escoubet、J. Michael Ellis

  DOI：10.1371/journal.pone.0248034

  日期：——

  Retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptor (ROR) γt is a member of the RORC nuclear hormone receptor family of transcription factors. RORγt functions as a critical regulator of thymopoiesis and immune responses. RORγt is expressed in multiple immune cell populations including Th17 cells, where its primary function is regulation of immune responses to bacteria and fungi through IL-17A production. However, excessive IL-17A production has been linked to numerous autoimmune diseases. Moreover, Th17 cells have been shown to elicit both pro- and anti-tumor effects. Thus, modulation of the RORγt/IL-17A axis may represent an attractive therapeutic target for the treatment of autoimmune disorders and some cancers. Herein we report the design, synthesis and characterization of three selective allosteric RORγt inhibitors in preclinical models of inflammation and tumor growth. We demonstrate that these compounds can inhibit Th17 differentiation and maintenance in vitro and Th17-dependent inflammation and associated gene expression in vivo, in a dose-dependent manner. Finally, RORγt inhibitors were assessed for efficacy against tumor formation. While, RORγt inhibitors were shown to inhibit tumor formation in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) organoids in vitro and modulate RORγt target genes in vivo, this activity was not sufficient to delay tumor volume in a KP/C human tumor mouse model of pancreatic cancer.

  维甲酸受体相关孤儿核受体（ROR）γt是RORC核激素受体家族转录因子的成员之一。RORγt作为胸腺生成和免疫反应的关键调节因子。RORγt在多个免疫细胞群体中表达，包括Th17细胞，其主要功能是通过IL-17A的产生来调节对细菌和真菌的免疫反应。然而，过度的IL-17A产生已与许多自身免疫性疾病相关联。此外，已经证明Th17细胞具有促进和抗肿瘤效应。因此，调节RORγt/IL-17A轴可能代表治疗自身免疫性疾病和某些癌症的有吸引力的治疗靶点。在这里，我们报道了三种选择性变构RORγt抑制剂在炎症和肿瘤生长的临床前模型中的设计、合成和表征。我们证明这些化合物可以剂量依赖性地抑制Th17分化和维持体内和体外Th17相关炎症和相关基因表达。最后，评估RORγt抑制剂对肿瘤形成的疗效。虽然，在胰管腺癌（PDAC）器官中，RORγt抑制剂已被证明可以抑制肿瘤形成，并在体内调节RORγt靶基因，但这种活性不足以延迟KP/C人类胰腺癌小鼠模型的肿瘤体积。