6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-B]哒嗪-3-甲腈 | 2001559-19-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-B]哒嗪-3-甲腈
• 英文名称: 6-(4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-5-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carbonitrile
• 英文别名: 6-[5-(3-chloro-4-fluorophenyl)-3-(2-hydroxyethyl)imidazol-4-yl]imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carbonitrile
• CAS: 2001559-19-7
• 化学式: C₁₈H₁₂ClFN₆O
• 分子量: 382.784
• InChiKey: VZZBCNXVZFAIQX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.52±0.1 g/cm3(Predicted)
• pKa：
  14.46±0.10 (Predicted,Most Acidic Temp: 25 °C)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.11
• 拓扑面积：
  92
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P264,P270,P271,P280,P301+P312,P302+P352,P304+P340,P305+P351+P338,P330,P332+P313,P337+P313,P362,P403+P233,P405,P501
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-B]哒嗪-3-甲腈 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium hydride 、 (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 对硝基苯磺酰氯 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 1.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Long-Acting Tumor-Activated Prodrug of a TGFβR Inhibitor

  摘要：

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c02043
• 作为产物：
  描述：

  6-formylimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carbonitrile 在 potassium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 32.0h， 生成 6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-B]哒嗪-3-甲腈
  参考文献：
  名称：

  TGF-Beta Inhibitors

  摘要：

  本文披露了咪唑和噻唑化合物，以及其药物组合物和使用方法。一个实施例是具有以下结构的化合物 及其药用可接受盐、前药和N-氧化物（以及其溶剂和水合物），其中X、A、Z、R1和R'如本文所述。在某些实施例中，本文披露的化合物抑制TGF-β，并可用于通过阻断TGF-β信号传导来治疗疾病。

  公开号：

  US20160257690A1

文献信息

• Development of a Scalable Synthesis of the Small Molecule TGFβR1 Inhibitor <b>BMS-986260</b>
  作者：Muthalagu Vetrichelvan、Souvik Rakshit、Sathishkumar Chandrasekaran、Karthikeyan Chinnakalai、Chetan Padmakar Darne、Dyamanna Doddalingappa、Indasi Gopikumar、Anuradha Gupta、Arun Kumar Gupta、Ananta Karmakar、Thirumalai Lakshminarasimhan、David K. Leahy、Senthil Palani、Vignesh Radhakrishnan、Richard Rampulla、Antony Savarimuthu、Varadharajan Subramanian、Upender Velaparthi、Jayakumar Warrier、Martin D. Eastgate、Robert M. Borzilleri、Arvind Mathur、Rajappa Vaidyanathan

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00232

  日期：2020.7.17

  (1) was developed. This alternative approach circumvented the purification of intermediates by column chromatography and provided access to multikilogram quantities of the key intermediate, 6. The safety aspects of the synthetic approach to the other fragment of the API (TosMIC 10) were critically evaluated, and a robust process for its large-scale synthesis was successfully demonstrated.

  开发了可扩展的小分子TGFβR1抑制剂BMS-986260（1）的途径。这种替代方法避免了通过柱色谱法纯化中间体的问题，并提供了获取多千克量的关键中间体6的途径。对API的其他片段（TosMIC 10）的合成方法的安全性进行了严格评估，并成功证明了其大规模合成的可靠过程。
• Discovery of BMS-986260, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable TGFβR1 Inhibitor as an Immuno-oncology Agent
  作者：Upender Velaparthi、Chetan Padmakar Darne、Jayakumar Warrier、Peiying Liu、Hasibur Rahaman、Karen Augustine-Rauch、Karen Parrish、Zheng Yang、Jesse Swanson、Jennifer Brown、Gopal Dhar、Aravind Anandam、Vinay K. Holenarsipur、Kamalavenkatesh Palanisamy、Barri S. Wautlet、Mark P. Fereshteh、Jonathan Lippy、Andrew J. Tebben、Steven Sheriff、Max Ruzanov、Chunhong Yan、Anuradha Gupta、Arun Kumar Gupta、Muthalagu Vetrichelvan、Arvind Mathur、Marina Gelman、Rajinder Singh、Todd Kinsella、Anwar Murtaza、Joseph Fargnoli、Gregory Vite、Robert M. Borzilleri

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.9b00552

  日期：2020.2.13

  selectivity, and pharmacokinetic and physicochemical characteristics. Herein, we report the discovery, optimization, and evaluation of a potent, selective, and orally bioavailable TGFβR1 inhibitor, 10 (BMS-986260). This compound demonstrated functional activity in multiple TGFβ-dependent cellular assays, excellent kinome selectivity, favorable pharmacokinetic properties, and curative in vivo efficacy in combination

  鉴定了基于咪唑的新型TGFβR1抑制剂，并对其效价，选择性以及药代动力学和理化特性进行了优化。本文中，我们报告了一种有效的，选择性的和口服生物利用的TGFβR1抑制剂10（BMS-986260）的发现，优化和评估。在鼠大肠癌（CRC）模型中，该化合物在多种TGFβ依赖性细胞试验中具有功能活性，优异的激酶组选择性，良好的药代动力学特性以及与抗PD-1抗体结合的治愈性体内疗效。由于已知每天服用TGFβR1抑制剂会在临床前物种中引起基于类别的心血管（CV）毒性，因此在抗PD-1联合功效研究中探索了给药假期时间表。
• TGF-β inhibitors
  申请人：Rigel Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US10287295B2

  公开（公告）日：2019-05-14

  Disclosed are imidazole and thiazole compounds, as well as pharmaceutical compositions and methods of use thereof. One embodiment is a compound having the structure and pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and N-oxides thereof (and solvates and hydrates thereof), wherein X, A, Z, R1 and R′ are as described herein. In certain embodiments, a compound disclosed herein inhibits TGF-β, and can be used to treat disease by blocking TGF-β signaling.

  所公开的是咪唑和噻唑化合物及其药物组合物和使用方法。其中一种化合物具有如下结构 及其药学上可接受的盐、原药和 N-氧化物（及其溶剂和水合物），其中 X、A、Z、R1 和 R′如本文所述。在某些实施方案中，本文公开的化合物可抑制 TGF-β，并可通过阻断 TGF-β 信号传导用于治疗疾病。
• TGF-beta inhibitors
  申请人：Rigel Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US11352360B2

  公开（公告）日：2022-06-07

  Disclosed are imidazole and thiazole compounds, as well as pharmaceutical compositions and methods of use thereof. One embodiment is a compound having the structure and pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and N-oxides thereof (and solvates and hydrates thereof), wherein X, A, Z, R1 and R′ are as described herein. In certain embodiments, a compound disclosed herein inhibits TGF-β, and can be used to treat disease by blocking TGF-β signaling.

  所公开的是咪唑和噻唑化合物及其药物组合物和使用方法。其中一种化合物具有如下结构 及其药学上可接受的盐、原药和 N-氧化物（及其溶剂和水合物），其中 X、A、Z、R1 和 R′如本文所述。在某些实施方案中，本文公开的化合物可抑制 TGF-β，并可通过阻断 TGF-β 信号传导用于治疗疾病。
• TGF-BETA INHIBITORS
  申请人：Rigel Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：EP3265454B1

  公开（公告）日：2020-02-26