1-<(2R,3S)-3-(N²-benzyloxycarbonyl-L-asparaginyl)amino-2-hydroxy-4-phenylbutyryl>-N-tert-butyl-L-prolinamide | 139758-12-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: 1-<(2R,3S)-3-(N²-benzyloxycarbonyl-L-asparaginyl)amino-2-hydroxy-4-phenylbutyryl>-N-tert-butyl-L-prolinamide
• 英文别名: Z-Asn-Pns-Pro-NH-tBu；(S)-N-tert-butyl-3-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-[(S)-2-benzyloxycarbonylaminosuccinamyl]amino-4-phenylbutanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide；(2S)-N-(3-{(2S)-2-[N-(tert-Butyl)carbamoyl]pyrrolidinyl}(1S,2R)-2-hydroxy-3-oxo-1-benzylpropyl)-3-carbamoyl-2-[(phenylmethoxy)carbonylamino]propanamide；benzyl N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-4-[(2S)-2-(tert-butylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-3-hydroxy-4-oxo-1-phenylbutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]carbamate
• CAS: 139758-12-6
• 化学式: C₃₁H₄₁N₅O₇
• 分子量: 595.696
• InChiKey: XCVUOCMQYKSJJR-JAYJDBRPSA-N

物化性质

• 沸点：
  964.2±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.262±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  180
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-<(2R,3S)-3-(N²-benzyloxycarbonyl-L-asparaginyl)amino-2-hydroxy-4-phenylbutyryl>-N-tert-butyl-L-prolinamide 在 吡啶 、 二甲基亚砜 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 苯 为溶剂， 反应 22.0h， 以35%的产率得到1-<(3S)-3-(N²-benzyloxycarbonyl-L-asparaginyl)amino-2-oxo-4-phenylbutyryl>-N-tert-butyl-L-prolinamide
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Human Immunodeficiency Virus(HIV)-1 protease Inhibitory Activity of Tripeptide Analogues Containing a Dioxoethylene Moiety.

  摘要：

  根据天然存在的人类免疫缺陷病毒（HIV）-1 蛋白酶抑制剂 RPI-856 A、B、C 和 D (1)的特征结构，设计了含有二氧乙烯分子的三肽类似物 2 和 3。所制备的化合物（2、3）在体外对 HIV-1 蛋白酶具有很高的抑制活性，与 RPI-856 A 相当。

  DOI：

  10.1248/cpb.42.2636
• 作为产物：
  描述：

  (1S)-2-(叔丁基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 在 盐酸 、 TEA 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 1-<(2R,3S)-3-(N²-benzyloxycarbonyl-L-asparaginyl)amino-2-hydroxy-4-phenylbutyryl>-N-tert-butyl-L-prolinamide
  参考文献：
  名称：

  口服有效的三肽基含羟甲基羰基异戊二烯的HIV蛋白酶抑制剂的构效关系。

  摘要：

  我们设计并合成了一种新型的拟肽类人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂，其中含有独特的非天然氨基酸，别苯去甲他汀[Apns; （2S，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸]，其中羟甲基羰基等排物为活性部分。通过对HIV-1蛋白酶抑制作用，对其他天冬氨酰蛋白酶的酶选择性，大鼠的抗病毒活性和药代动力学的结构-活性关系研究，发现24c（KNI-227）和24d（KNI-272，我们的第一个临床候选药物）是选择性和口服有效的HIV蛋白酶抑制剂。此外，KNI-272药代动力学特征的改善提供了两种持久且具有高生物利用度的化合物（24g：JE-2178，24h：JE-2179）。

  DOI：

  10.1248/cpb.48.1310

文献信息

• KNI-102, a novel tripeptide HIV protease inhibitor containing allophenylnorstatine as a transition-state mimic.
  作者：Tsutomu MIMOTO、Junya IMAI、Shigeki TANAKA、Naoko HATTORI、Sumitsugu KISANUKI、Kenichi AKAJI、Yoshiaki KISO

  DOI：10.1248/cpb.39.3088

  日期：——

  HIV-1 protease inhibitors containing allophenylnorstatine [Apns; (2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid]-Pro (syn diastereomer) as a transition-state mimic were established to be potent and highly selective. Z-Asn-Apns-Pro-NHBut (KNI-102) is the only tripeptide exhibiting substantial anti-HIV activity and may be of minimum size for potent, selective inhibition of HIV protease. Ready availability

  含有别苯基去甲他汀[Apns; 建立了作为过渡态模拟物的（2S，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸] -Pro（顺式非对映异构体）是有效且高度选择性的。Z-Asn-Apns-Pro-NHBut（KNI-102）是唯一显示出实质性抗HIV活性的三肽，对于有效，选择性抑制HIV蛋白酶而言，其大小可能最小。由于其简单的化学结构和稳定性，现成的可利用性使其对于研究代谢稳定的抗艾滋病药物的开发具有重要的价值。
• [EN] CYCLIC AMIDES OF 3-AMINO-2-HYDROXY-CARBOXYLIC ACIDS AS HIV-PROTEASE INHIBITORS
  申请人：SYNTEX (U.S.A.) INC.

  公开号：WO1993013066A1

  公开（公告）日：1993-07-08

  (EN) Compounds of formula (I) wherein R1 is alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, optionally substituted aralkanoyl, optionally substituted aroyl, optionally substituted heterocyclylcarbonyl, optionally substituted aryloxyalkanoyl, or optionally substituted heterocyclyloxyalkanoyl; R2 is hydrogen; R3 is alkyl optionally substituted by hydroxy, carbamoyl, monoalkylcarbamoyl, or dialkylcarbamoyl; R4 is optionally substituted aryl or optionally substituted aralkyl; R5 is hydrogen; R6 is hydroxy; or R5 and R6 together form oxo, and R7 is selected from the group consisting of (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) and (i), wherein n is 0, 1 or 2; each R14 is independently hydroxy, alkyl, alkoxy, or phenyl; and R10 is alkoxycarbonyl or optionally substituted monoalkylcarbamoyl; as a single stereoisomer or as a mixture thereof; or as pharmaceutically acceptable salts thereof, are useful in treating disease-states which are alleviated by treatment with an HIV protease inhibitor.(FR) Des composés de la formule (I) dans laquelle R1 représente alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, aralcanoyle éventuellement substitué, aroyle éventuellement substitué, hétérocyclylcarbonyle éventuellement substitué, aryloxyalcanoyle éventuellement substitué, ou hétérocyclyloxyalcanoyle éventuellement substitué; R2 représente hydrogène; R3 représente alkyle éventuellement substitué par hydroxy, carbamoyle, monoalkylcarbamoyle ou dialkylcarbamoyle; R4 représente aryle éventuellement substitué ou aralkyle éventuellement substitué; R5 représente hydrogène; R6 représente hydroxy; ou R5 et R6 forment ensemble oxo; et R7 est sélectionné dans le groupe comprenant les formules (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) et (i) dans lesquelles n vaut 0, 1 ou 2; chaque R14 représente indépendamment hydroxy, alkyle, alcoxy, ou phényle; et R10 représente alcoxycarbonyle ou monoalkylcarbamoyle éventuellement substitué; sous la forme d'un seul stéréoisomère ou d'un mélange de ceux-ci; ou bien sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables, sont utiles dans le traitement d'états pathologiques qui sont soulagés par traitement avec un inhibiteur de la protéase du VIH.
• Structure-Activity Relationship of Orally Potent Tripeptide-Based HIV Protease Inhibitors Containing Hydroxymethylcarbonyl Isostere.
  作者：Tsutomu MIMOTO、Naoko HATTORI、Haruo TAKAKU、Sumitsugu KISANUKI、Tominaga FUKAZAWA、Keisuke TERASHIMA、Ryohei KATO、Satoshi NOJIMA、Satoru MISAWA、Takamasa UENO、Junya IMAI、Hiroshi ENOMOTO、Shigeki TANAKA、Hiroshi SAKIKAWA、Makoto SHINTANI、Hideya HAYASHI、Yoshiaki KISO

  DOI：10.1248/cpb.48.1310

  日期：——

  peptidomimetic human immunodeficiency virus protease inhibitors containing a unique unnatural amino acid, allophenylnorstatine [Apns; (2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid], with a hydroxymethylcarbonyl isostere as the active moiety. From a structure-activity relationship study of HIV-1 protease inhibition, enzyme selectivity for other aspartyl proteases, the antiviral activity and pharmacokinetics

  我们设计并合成了一种新型的拟肽类人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂，其中含有独特的非天然氨基酸，别苯去甲他汀[Apns; （2S，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸]，其中羟甲基羰基等排物为活性部分。通过对HIV-1蛋白酶抑制作用，对其他天冬氨酰蛋白酶的酶选择性，大鼠的抗病毒活性和药代动力学的结构-活性关系研究，发现24c（KNI-227）和24d（KNI-272，我们的第一个临床候选药物）是选择性和口服有效的HIV蛋白酶抑制剂。此外，KNI-272药代动力学特征的改善提供了两种持久且具有高生物利用度的化合物（24g：JE-2178，24h：JE-2179）。
• Synthesis and Human Immunodeficiency Virus(HIV)-1 protease Inhibitory Activity of Tripeptide Analogues Containing a Dioxoethylene Moiety.
  作者：Tomoyuki KITAZAKI、Tsuneo ASANO、Koichi KATO、Shoji KISHIMOTO、Katsumi ITOH

  DOI：10.1248/cpb.42.2636

  日期：——

  Tripeptide analogues 2 and 3 containing a dioxoethylene moiety were designed based on the characteristic structure of the naturally occurring human immunodeficiency virus (HIV)-1 protease inhibitors RPI-856 A, B, C and D (1). The compounds (2, 3) prepared showed high inhibitory activity, comparable to that of RPI-856 A, against HIV-1 protease in vitro.

  根据天然存在的人类免疫缺陷病毒（HIV）-1 蛋白酶抑制剂 RPI-856 A、B、C 和 D (1)的特征结构，设计了含有二氧乙烯分子的三肽类似物 2 和 3。所制备的化合物（2、3）在体外对 HIV-1 蛋白酶具有很高的抑制活性，与 RPI-856 A 相当。