N-{3-(3R)-(5-amino-2-(difluoromethylene)-3-methyl-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazin-3-yl)-4-fluorophenyl}-5-methoxypyrazine-2-carboxamide | 1443035-49-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-{3-(3R)-(5-amino-2-(difluoromethylene)-3-methyl-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazin-3-yl)-4-fluorophenyl}-5-methoxypyrazine-2-carboxamide
• 英文别名: N-[3-[(5R)-3-amino-6-(difluoromethylidene)-5-methyl-2H-1,4-oxazin-5-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide
• CAS: 1443035-49-1
• 化学式: C₁₈H₁₆F₃N₅O₃
• 分子量: 407.352
• InChiKey: UQVVDBVREMLAII-GOSISDBHSA-N

物化性质

• 密度：
  1.48±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-{3-(3R)-(5-amino-2-(difluoromethylene)-3-methyl-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazin-3-yl)-4-fluorophenyl}-5-methoxypyrazine-2-carboxamide 在 噻吩 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙酸乙酯 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 16.0h， 以43%的产率得到N-{3-[(2R,3R)-5-amino-2-(difluoromethyl)-3-methyl-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazin-3-yl]-4-fluorophenyl}-5-methoxypyrazine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  1,4-Oxazineβ-Secretase1（BACE1）抑制剂对临床候选者的优化

  摘要：

  在先前的研究中，将吸电子基团引入1,4-恶嗪BACE1抑制剂可降低am基团的p K a，从而使化合物2表现出出色的体内功效，降低大脑和CSF中的Aβ水平。但是，基于QTc延长的次优心血管安全裕度阻止了进一步的进展。进一步的优化导致CF 3-基团取代了2-氟取代基，从而降低了hERG抑制作用。这导致化合物3的心血管安全性得到改善，并且在GLP毒性研究中足够安全，可以进入临床试验。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00304
• 作为产物：
  描述：

  (3R)-3-(5-bromo-2-fluorophenyl)-3-methylmorpholine-2,5-dione 在 copper(l) iodide 、 氯化亚砜 、 sodium azide 、 tetraphosphorus decasulfide 、 zinc-copper couple 、 氨 、 sodium carbonate 、 溶剂黄146 、 四丁基二氟三苯硅酸铵 、 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐 、 N,N'-二甲基乙二胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 39.91h， 生成 N-{3-(3R)-(5-amino-2-(difluoromethylene)-3-methyl-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazin-3-yl)-4-fluorophenyl}-5-methoxypyrazine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] 6-DIFLUOROMETHYL-5,6-DIHYDRO-2H-[1,4]OXAZIN-3-AMINE DERIVATIVES
  [FR] DÉRIVÉS DE 6-DIFLUOROMÉTHYL-5,6-DIHYDRO-2H-[1,4]OXAZIN-3-AMINE

  摘要：

  该发明涉及新型的6-二氟甲基-5,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-胺衍生物，作为β-分泌酶抑制剂，也被称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，用于制备这些化合物和组合物的方法，以及利用这些化合物和组合物预防和治疗涉及β-分泌酶的疾病，如阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍、老年痴呆、带有Lewy小体的痴呆、脑淀粉样蛋白血管病、多发性梗死性痴呆、唐氏综合症、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆和与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。

  公开号：

  WO2013083557A1