(2S,4R)-allyl 4-(2-((1R,3R)-1-acetoxy-3-((2S,3S)-2-amino-N,3-dimethylpentanamido)-4-methylpentyl)thiazole-4-carboxamido)-2-methyl-5-phenylpentanoate | 936691-44-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S,4R)-allyl 4-(2-((1R,3R)-1-acetoxy-3-((2S,3S)-2-amino-N,3-dimethylpentanamido)-4-methylpentyl)thiazole-4-carboxamido)-2-methyl-5-phenylpentanoate
• 英文别名: allyl (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-acetoxy-3-((2S,3S)-2-amino-N,3-dimethylpentanamido)-4-methylpentyl)thiazole-4-carboxamido)-2-methyl-5-phenylpentanoate；prop-2-enyl (2S,4R)-4-[[2-[(1R,3R)-1-acetyloxy-3-[[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]-methylamino]-4-methylpentyl]-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]-2-methyl-5-phenylpentanoate
• CAS: 936691-44-0
• 化学式: C₃₄H₅₀N₄O₆S
• 分子量: 642.86
• InChiKey: LZQUKIWSAXUXOP-FJIIREEISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.8
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  20
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  169
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S,4R)-allyl 4-(2-((1R,3R)-1-acetoxy-3-((2S,3S)-2-amino-N,3-dimethylpentanamido)-4-methylpentyl)thiazole-4-carboxamido)-2-methyl-5-phenylpentanoate 在 四(三苯基膦)钯 五氟苯酚 、 5,5-二甲基-1,3-环己二酮 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 (2S,4R)-4-(2-((1R,3R)-1-acetoxy-3-((2S,3S)-N,3-dimethyl-2-((R)-1-methylpiperidine-2-carboxamido)pentanamido)-4-methylpentyl)-thiazole-4-carboxamido)-2-methyl-5-phenylpentanoic acid trifluoroacetate
  参考文献：
  名称：

  N14-脱乙酰氧基微管蛋白H的全合成。

  摘要：

  [反应：见正文]分20步制备了微管蛋白溶素H的N14-去乙酰氧基类似物，总产率为2.1％。我们的策略的特点是添加噻唑阴离子，以在C（10）-C（11）键处组装微管缬氨酸残基，以及在N5，N14和N17处进行酰化反应。这种迭代偶联方法，以及在N14处去除不稳定的N，O-乙缩醛，使得能够合成类似物，以详细研究该有效的微管蛋白破坏剂家族中的结构活性关系。

  DOI：

  10.1021/ol070415q
• 作为产物：
  描述：

  Fmoc-Ile-F 在 三(2-氨基乙基)胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 21.0h， 生成 (2S,4R)-allyl 4-(2-((1R,3R)-1-acetoxy-3-((2S,3S)-2-amino-N,3-dimethylpentanamido)-4-methylpentyl)thiazole-4-carboxamido)-2-methyl-5-phenylpentanoate
  参考文献：
  名称：

  N14-脱乙酰氧基微管蛋白H的全合成。

  摘要：

  [反应：见正文]分20步制备了微管蛋白溶素H的N14-去乙酰氧基类似物，总产率为2.1％。我们的策略的特点是添加噻唑阴离子，以在C（10）-C（11）键处组装微管缬氨酸残基，以及在N5，N14和N17处进行酰化反应。这种迭代偶联方法，以及在N14处去除不稳定的N，O-乙缩醛，使得能够合成类似物，以详细研究该有效的微管蛋白破坏剂家族中的结构活性关系。

  DOI：

  10.1021/ol070415q

文献信息

• 삼차 아민-함유 약물 물질의 표적화된 전달
  申请人：SEAGEN INC. 씨젠 인크. (520060176231)

  公开号：KR20170053648A

  公开（公告）日：2017-05-16

  사차화된 약물 유닛이 표적화 리간드에 연결되어 있고 그것으로부터 삼차 아민-함유 약물이 표적화된 작용 부위로부터 방출되는 화합물 및 조성물이 개시된다. 예컨대 암과 같이 표적화된 비정상 세포를 특징으로 하는 질환 또는 자기면역 질환을 발명의 화합물 및 조성물을 사용하여 치료하는 방법이 또한 개시된다.

  经过修饰的药物单元与靶向配体相结合，并从其释放出来的化合物和组合物作用于靶向的活性位点。例如，使用发明的化合物和组合物治疗以异常细胞如癌症为特征的疾病或自身免疫性疾病的方法也已经开始。
• Improving Antibody‐Tubulysin Conjugates through Linker Chemistry and Site‐Specific Conjugation
  作者：Joseph Z. Hamilton、Thomas A. Pires、Jamie A. Mitchell、Julia H. Cochran、Kim K. Emmerton、Margo Zaval、Ivan J. Stone、Martha E. Anderson、Steven Jin、Andrew B. Waight、Robert P. Lyon、Peter D. Senter、Scott C. Jeffrey、Patrick J. Burke

  DOI：10.1002/cmdc.202000889

  日期：2021.4.8

  this work, we examine the ability of the drug‐linker and conjugation site to preserve acetate stability. Our findings show that, in contrast to a more conventional protease‐cleavable dipeptide linker, the β‐glucuronidase‐cleavable glucuronide linker protects against acetate hydrolysis and improves ADC activity in vivo. In addition, site‐specific conjugation can positively impact both acetate stability

  近年来，微管蛋白抑制剂已成为一种引人注目的药物，可通过抗体递送至肿瘤细胞。此类药物能够发挥旁观者活性，同时保留针对多重耐药细胞系的效力，这使得它们有别于其他微管破坏剂。Tubulysin M 是一种合成类似物，已被证明作为抗体药物偶联物 (ADC) 有效负载具有活性和良好的耐受性，但容易在 C11 位点发生醋酸盐水解，从而导致效力减弱。在这项工作中，我们检查了药物接头和缀合位点保持乙酸盐稳定性的能力。我们的研究结果表明，与更传统的蛋白酶可切割的二肽连接体相比，β-葡萄糖醛酸酶可切割的葡萄糖醛酸连接体可防止乙酸盐水解并提高体内ADC 活性。此外，位点特异性缀合可以对乙酸盐稳定性和体内活性产生积极影响。总之，这些发现为微管蛋白抑制剂高度优化的递送策略提供了基础。
• Conjugates of quaternized tubulysin compounds
  申请人：SEATTLE GENETICS, INC.

  公开号：US11229708B2

  公开（公告）日：2022-01-25

  Compounds and compositions are disclosed in which a quaternized drug unit is linked to a targeting ligand unit from which a tertiary amine-containing drug is released at the targeted site of action. Methods for treating diseases characterized by the targeted abnormal cells, such as cancer or an autoimmune disease using the compounds and compositions of the invention are also disclosed.

  本发明公开了化合物和组合物，其中季铵化药物单元与靶向配体单元相连，含叔胺的药物从配体单元中释放到靶向作用部位。还公开了使用本发明化合物和组合物治疗以靶向异常细胞为特征的疾病（如癌症或自身免疫性疾病）的方法。
• TARGETED DELIVERY OF TERTIARY AMINE-CONTAINING DRUG SUBSTANCES
  申请人：Seagen Inc.

  公开号：EP3191502B1

  公开（公告）日：2021-04-21