(2S)-6-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-prop-2-ynylamino]hexanoic acid | 1262836-69-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S)-6-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-prop-2-ynylamino]hexanoic acid
• CAS: 1262836-69-0
• 化学式: C₁₄H₂₄N₂O₄
• 分子量: 284.356
• InChiKey: VSUMLDHRRFYIEG-NSHDSACASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.3
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  92.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S)-6-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-prop-2-ynylamino]hexanoic acid 在 四丁基氟化铵 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 20.33h， 生成
  参考文献：
  名称：

  使用“可点击”氨基酸衍生物的多功能99mTc放射性药物的分子组装

  摘要：

  能够有效和选择性地组合不同生物活性实体的合成策略，对于开发可用于生化和医学应用的多功能杂合缀合物具有广阔的前景。从侧链功能化的N（α）-炔丙基赖氨酸衍生物开始，结合物包含用于SPECT的99m Tc基成像探针和两个不同部分（例如，肿瘤靶向载体，药理修饰剂，亲和标签或第二个成像探针）可以使用Cu I催化的炔-叠氮化物环加成反应以高效的一锅法进行组装。该策略已成功应用于99m的准备Tc标记的偶联物包含靶向肿瘤的肽序列（bombesin（7-14））和低分子量白蛋白结合剂，这是一种可延长结合物血液循环时间的药理学修饰剂。在体外和体内对缀合物的评估为将其用作显像剂对胃泌素释放肽受体呈阳性的肿瘤的显像剂提供了有希望的结果。本文介绍的方法学为制备多功能的基于99m Tc的放射性药物提供了一种有吸引力的合成工具，具有广泛的应用潜力。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201000342
• 作为产物：
  描述：

  CF3CO2H*Lys(Tfa)-OMe 在 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 51.0h， 生成 (2S)-6-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-prop-2-ynylamino]hexanoic acid
  参考文献：
  名称：

  使用“可点击”氨基酸衍生物的多功能99mTc放射性药物的分子组装

  摘要：

  能够有效和选择性地组合不同生物活性实体的合成策略，对于开发可用于生化和医学应用的多功能杂合缀合物具有广阔的前景。从侧链功能化的N（α）-炔丙基赖氨酸衍生物开始，结合物包含用于SPECT的99m Tc基成像探针和两个不同部分（例如，肿瘤靶向载体，药理修饰剂，亲和标签或第二个成像探针）可以使用Cu I催化的炔-叠氮化物环加成反应以高效的一锅法进行组装。该策略已成功应用于99m的准备Tc标记的偶联物包含靶向肿瘤的肽序列（bombesin（7-14））和低分子量白蛋白结合剂，这是一种可延长结合物血液循环时间的药理学修饰剂。在体外和体内对缀合物的评估为将其用作显像剂对胃泌素释放肽受体呈阳性的肿瘤的显像剂提供了有希望的结果。本文介绍的方法学为制备多功能的基于99m Tc的放射性药物提供了一种有吸引力的合成工具，具有广泛的应用潜力。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201000342

文献信息

• Towards Optimized Bioavailability of 99mTc-Labeled Barbiturates for Non-invasive Imaging of Matrix Metalloproteinase Activity
  作者：Lisa Honold、Melanie Austrup、Andreas Faust、Christian Paul Konken、Katrin Schwegmann、Bastian Zinnhardt、Constantin Gabriel Daniliuc、Günter Haufe、Michael Schäfers、Klaus Kopka、Sven Hermann

  DOI：10.1007/s11307-021-01668-z

  日期：2022.6

  Dysregulated activity of matrix metalloproteinases (MMPs) drives a variety of pathophysiological conditions. Non-invasive imaging of MMP activity in vivo promises diagnostic and prognostic value. However, current targeting strategies by small molecules are typically limited with respect to the bioavailability of the labeled MMP binders in vivo. To this end, we here introduce and compare three chemical modifications of a recently developed barbiturate-based radiotracer with respect to bioavailability and potential to image MMP activity in vivo.

  Barbiturate-based MMP inhibitors with an identical targeting unit but varying hydrophilicity were synthesized, labeled with technetium-99m, and evaluated in vitro and in vivo. Biodistribution and radiotracer elimination were determined in C57/BL6 mice by serial SPECT imaging. MMP activity was imaged in a MMP-positive subcutaneous xenograft model of human K1 papillary thyroid tumors. In vivo data were validated by scintillation counting, autoradiography, and MMP immunohistochemistry.

  We prepared three new ^99mTc‐labeled MMP inhibitors, bearing either a glycine ([^99mTc]MEA39), lysine ([^99mTc]MEA61), or the ligand HYNIC with the ionic co-ligand TPPTS ([^99mTc]MEA223) yielding gradually increasing hydrophilicity. [^99mTc]MEA39 and [^99mTc]MEA61 were rapidly eliminated via hepatobiliary pathways. In contrast, [^99mTc]MEA223 showed delayed in vivo clearance and primary renal elimination. In a thyroid tumor xenograft model, only [^99mTc]MEA223 exhibited a high tumor-to-blood ratio that could easily be delineated in SPECT images.

  Introduction of HYNIC/TPPTS into the barbiturate lead structure ([^99mTc]MEA223) results in delayed renal elimination and allows non-invasive MMP imaging with high signal-to-noise ratios in a papillary thyroid tumor xenograft model.

  摘要 基质金属蛋白酶（MMPs）的异常活性导致多种病理生理状况。非侵入性成像MMP活性in vivo有望提供诊断和预后价值。然而，目前小分子靶向策略通常受限于标记的MMP结合剂in vivo的生物可用性。为此，我们在这里介绍并比较了一种最近开发的巴比妥酸基放射性示踪剂的三种化学修饰，以评估其生物可用性和成像MMP活性in vivo的潜力。 方法 合成了具有相同靶向单元但亲水性不同的巴比妥酸基MMP抑制剂，标记了锝-99m，并进行了in vitro和in vivo评估。通过连续的SPECT成像在C57/BL6小鼠中确定生物分布和示踪剂清除。在人类K1乳头状甲状腺肿瘤的MMP阳性皮下异种移植模型中成像MMP活性。in vivo数据通过闪烁计数、放射自显影和MMP免疫组织化学进行验证。 结果 我们制备了三种新的^99mTc标记的MMP抑制剂，分别带有甘氨酸（[^99mTc]MEA39）、赖氨酸（[^99mTc]MEA61）或具有离子共配体TPPTS的配体HYNIC（[^99mTc]MEA223），逐渐增加亲水性。[^99mTc]MEA39和[^99mTc]MEA61通过肝胆途径迅速排出。相反，[^99mTc]MEA223显示出延迟的in vivo清除和主要的肾脏排泄。在甲状腺肿瘤异种移植模型中，只有[^99mTc]MEA223显示出高的肿瘤/血液比值，可以在SPECT图像中轻松勾勒出来。 结论 将HYNIC/TPPTS引入巴比妥酸铅结构（[^99mTc]MEA223）中，导致延迟肾脏排泄，并允许在乳头状甲状腺肿瘤异种移植模型中进行高信噪比的非侵入性MMP成像。
• Dual-targeting conjugates designed to improve the efficacy of radiolabeled peptides
  作者：Christiane A. Kluba、Andreas Bauman、Ibai E. Valverde、Sandra Vomstein、Thomas L. Mindt

  DOI：10.1039/c2ob26127h

  日期：——

  Radiolabeled regulatory peptides are useful tools in nuclear medicine for the diagnosis (imaging) and therapy of cancer. The specificity of the peptides towards GPC receptors, which are overexpressed by cancer cells, and their favorable pharmacokinetic profile make them ideal vectors to transport conjugated radionuclides to tumors and metastases. However, after internalization of the radiopeptide into cancer cells and tumors, a rapid washout of a substantial fraction of the delivered radioactivity is often observed. This phenomenon may represent a limitation of radiopeptides for clinical applications. Here, we report the synthesis, radiolabeling, stability, and in vitro evaluation of a novel, dual-targeting peptide radioconjugate designed to enhance the cellular retention of radioactivity. The described trifunctional conjugate is comprised of a Tc-99m SPECT reporter probe, a cell membrane receptor-specific peptide, and a second targeting entity directed towards mitochondria. While the specificity of the first generation of dual-targeting conjugates towards its extracellular target was demonstrated, intracellular targeting could not be confirmed probably due to non-specific binding or hindered passage through the membrane of the organelle. The work presented describes a novel approach with potential to improve the efficacy of radiopharmaceuticals by enhancing the intracellular retention of radioactivity.

  放射性标记的调节肽是核医学中用于癌症诊断（成像）和治疗的有用工具。这些肽对癌细胞过度表达的 GPC 受体的特异性及其良好的药代动力学特征使它们成为将结合放射性核素转运至肿瘤和转移灶的理想载体。然而，在放射性肽内化到癌细胞和肿瘤中后，经常观察到大部分所传递的放射性被快速冲走。这种现象可能代表了放射性肽在临床应用中的局限性。在这里，我们报告了一种新型双靶向肽放射性结合物的合成、放射性标记、稳定性和体外评估，该放射性结合物旨在增强细胞的放射性保留。所描述的三功能缀合物由 Tc-99m SPECT 报告探针、细胞膜受体特异性肽和针对线粒体的第二靶向实体组成。虽然第一代双靶向缀合物对其细胞外靶标的特异性已得到证实，但细胞内靶向可能由于非特异性结合或阻碍通过细胞器膜而无法得到证实。这项工作描述了一种新方法，有可能通过增强细胞内放射性的保留来提高放射性药物的功效。