[3-(4-cyano-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-5-yl]-acetic acid | 170726-81-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: [3-(4-cyano-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-5-yl]-acetic acid
• 英文别名: 3-(4-cyanophenyl)isoxazolin-5(S)-ylacetic acid；2-[(5S)-3-(4-cyanophenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]acetic acid
• CAS: 170726-81-5
• 化学式: C₁₂H₁₀N₂O₃
• 分子量: 230.223
• InChiKey: PYWIXAFLBXHNLS-JTQLQIEISA-N

物化性质

• 沸点：
  453.8±51.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.34±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  82.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [3-(4-cyano-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-5-yl]-acetic acid 在 盐酸 、 碳酸氢铵 、 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 (R)-2-Butoxycarbonylamino-3-{2-[(S)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-5-yl]-acetylamino}-propionic acid methyl ester; hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  发现了一系列口服活性的异恶唑啉糖蛋白IIb / IIIa拮抗剂。

  摘要：

  使用异恶唑啉XR299（1a）作为设计高效，长效GPIIb / IIIa拮抗剂的起点，评估了将亲脂性取代基置于羧酸酯部分的α和β处的效果。在所研究的化合物中，发现氨基甲酸正丁酯24u在狗中表现出优异的效力和离体抗血小板作用的持续时间。用可替代的碱性基团取代苯并胺丁-4-基部分，消除异恶唑啉立体中心，并改变异恶唑啉环的方向，导致效力和/或作用时间降低。

  DOI：

  10.1021/jm960799i
• 作为产物：
  描述：

  4-cyanobenzaldehyde oxime 在 lithium hydroxide 、 N-氯代丁二酰亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 苯 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 [3-(4-cyano-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-5-yl]-acetic acid
  参考文献：
  名称：

  发现有效的异恶唑啉糖蛋白IIb / IIIa受体拮抗剂。

  摘要：

  使用异恶唑啉作为共同的结构特征，评估了三个系列的糖蛋白IIb / IIIa受体拮抗剂，最终发现了XR299（30）。在体外血小板抑制试验中，XR299在犬模型中静脉内给药时的IC50为0.24 microM，是一种有效的抗血小板药。通过辛可尼丁盐49的X射线研究表明，该受体需要5（R）-立体化学才能获得高效力。XR299，XR300（29）的乙酯前药在狗中具有口服活性。

  DOI：

  10.1021/jm960626t

文献信息

• Orally Active Isoxazoline Glycoprotein IIb/IIIa Antagonists with Extended Duration of Action
  作者：Richard E. Olson、Thais M. Sielecki、John Wityak、Donald J. Pinto、Douglas G. Batt、William E. Frietze、Jie Liu、A. Ewa Tobin、Michael J. Orwat、Susan V. Di Meo、Gregory C. Houghton、George K. Lalka、Shaker A. Mousa、Adrienne L. Racanelli、Elizabeth A. Hausner、Ram P. Kapil、Shelley R. Rabel、Martin J. Thoolen、Thomas M. Reilly、Paul S. Anderson、Ruth R. Wexler

  DOI：10.1021/jm980348t

  日期：1999.4.1

  potentially due to high affinity for unactivated platelets. Isoxazolylsulfonamide 34b (DMP 802), a highly selective GPIIb/IIIa antagonist, demonstrated a prolonged duration of action after iv and po dosing and high affinity for resting and activated platelets. The prolonged antiplatelet profile of DMP 802 in dogs and the high affinity of DMP 802 for human platelets may be predictive of clinical utility as

  异恶唑啉GPIIb / IIIa（αIIbbeta3）拮抗剂DMP 754（7）的α-氨基甲酸酯取代基的修饰导致了一系列α-磺酰胺和α-磺酰胺二氨基丙酸酯异恶唑啉基乙酰胺，被发现是体外血小板聚集的有效抑制剂。发现芳基和杂芳基-α-磺酰胺基团与（5R）-异恶唑啉（2S）-二氨基丙酸酯的立体化学相结合可在犬中显着延长抗血小板作用的持续时间，这可能是由于对未活化的血小板具有高亲和力。异恶唑基磺酰胺34b（DMP 802）是一种高度选择性的GPIIb / IIIa拮抗剂，在静脉和口服给药后表现出延长的作用时间，并且对静息和活化的血小板具有高亲和力。
• Novel Chiral Auxiliary for Attempted Resolution of Key Roxifiban Intermediate: A Simple Diastereoselective Coupling Approach for the Synthesis of Roxifiban
  作者：Ashok K. Gangopadhyay、Gopal V. Gole、Ravindra D. Jadhav、Bansi Lal

  DOI：10.1080/00397910701575012

  日期：2007.12

  a simple method for the synthesis of roxifiban, a potent glycoprotein GP IIb‐IIIa receptor antagonist, by a diastereoselective coupling approach to give >99.9% optical purity. We have also described an attempt to resolve the key synthetic intermediate by diastereomeric ester formation. Although we have been able to separate two diastereomeric esters, the removal of the chiral auxiliary led to partial

  摘要 本文介绍了一种通过非对映选择性偶联方法合成 roxifiban（一种有效的糖蛋白 GP IIb-IIIa 受体拮抗剂）的简单方法，可提供 >99.9% 的光学纯度。我们还描述了通过形成非对映体酯来解决关键合成中间体的尝试。尽管我们已经能够分离两种非对映体酯，但手性助剂的去除导致部分外消旋化。
• [EN] NOVEL ISOXAZOLINE AND ISOXAZOLE FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] NOUVEAUX ANTAGONISTES DE RECEPTEUR DE FIBRINOGENE, A BASE D'ISOXAZOLINE ET D'ISOXAZOLE
  申请人：THE DU PONT MERCK PHARMACEUTICAL COMPANY

  公开号：WO1995014683A1

  公开（公告）日：1995-06-01

  (EN) This invention relates to novel isoxazolines and isoxazoles which are useful as antagonists of the platelet glycoprotein IIb/IIIa fibrinogen receptor complex, to pharmaceutical compositions containing such compounds, processes for preparing such compounds, and to methods of using these compounds, alone or in combination with other therapeutic agents, for the inhibition of platelet aggregation, as thrombolytics and/or for the treatment of thromboembolic disorders.(FR) L'invention se rapporte à de nouveaux isoxazoles et isoxazolines aptes à être utilisés comme antagonistes du complexe récepteur de fibrinogène/glycoprotéine plaquettaire IIb/IIIa, à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés, à des procédés de préparation de ces derniers ainsi qu'à des procédés permettant de les utiliser, seuls ou en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques, comme agents thrombolytiques pour inhiber l'agrégation plaquettaire, et/ou pour le traitement de troubles thromboemboliques.

  该发明涉及新型异氧化吲唑和异氧化吡唑，可用作血小板糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体复合物的拮抗剂，以及含有这些化合物的制药组合物，制备这些化合物的方法，以及使用这些化合物的方法，单独或与其他治疗剂联合使用，用于抑制血小板聚集，作为溶栓剂和/或用于治疗血栓栓塞性疾病。
• Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
  申请人：Du Pont Pharmaceuticals Company

  公开号：EP0970950A2

  公开（公告）日：2000-01-12

  This invention relates to novel isoxazolines and isoxazoles which are useful as antagonists of the platelet glycoprotein IIb/IIIa fibrinogen receptor complex, to pharmaceutical compositions containing such compounds, processes for preparing such compounds, and to methods of using these compounds, alone or in combination with other therapeutic agents, for the inhibition of platelet aggregation, as thrombolytics and/or for the treatment of thromboembolic disorders.

  本发明涉及可用作血小板糖蛋白 IIb/IIIa 纤维蛋白原受体复合物拮抗剂的新型异噁唑类和异噁唑类化合物，涉及含有此类化合物的药物组合物、制备此类化合物的工艺，以及单独或与其他治疗剂联合使用这些化合物抑制血小板聚集、作为溶栓药物和/或治疗血栓栓塞性疾病的方法。
• Enantioselective enzymatic aminolysis of a racemic 2-isoxazolylacetate alkyl ester
  申请人：——

  公开号：US20020160465A1

  公开（公告）日：2002-10-31

  The present invention relates to a process for the enantioselective enzymatic aminolysis of racemic 2-[3-(4-cyanophenyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]acetate ((R/S)-I) by methyl N &agr; -Boc-L-&agr;,&bgr;-diaminoproprionate .p-toluenesulfonic acid. More specifically, this invention pertains to a process for the enantioselective enzymatic aminolysis of racemic isobutyl 2-[3-(4-cyanophenyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]-acetate by methyl N &agr; -Boc-L-&agr;,&bgr;-diaminoproprionate .p-toluene sulfonic acid to produce (R)-methyl-3-[[[3-(4-cyanophenyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]acetyl]amino]-N-(butoxycarbonyl)-L-alanine, an intermediate in the preparation of roxifiban, an isoxazoline-based platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonist which has activity as an antithrombotic agent.

  本发明涉及一种外消旋 2-[3-(4-氰基苯基)-4,5-二氢-5-异恶唑基]乙酸酯((R/S)-I)的对映体选择性酶法氨解工艺。 &agr； -Boc-L-&agr;,&bgr;-二氨基丙酸 .对甲苯磺酸。更具体地说，本发明涉及一种外消旋 2-[3-(4-氰基苯基)-4,5-二氢-5-异恶唑基]-乙酸异丁酯与 N&agr;-Boc-L-&agr;,&bgr;-二氨基丙酸甲酯的对映体选择性酶法氨解工艺。 &agr； -N-叔丁氧羰基-L-&agr;,&bgr;-二氨基丙酸甲酯。对甲苯磺酸生成(R)-甲基-3-[[[3-(4-氰基苯基)-4,5-二氢-5-异恶唑基]乙酰基]氨基&rsqb；-N-(丁氧羰基)-L-丙氨酸是制备罗昔非班的中间体，罗昔非班是一种基于异噁唑啉的血小板糖蛋白 IIb/IIIa 拮抗剂，具有抗血栓药物的活性。