3-(2-chloroacetamido)propyl hydrogen (((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1,6-dihydro-9H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)difluoromethyl)phosphonate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 3-(2-chloroacetamido)propyl hydrogen (((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1,6-dihydro-9H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)difluoromethyl)phosphonate
• 英文别名: [(2R,3S,4R,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-[[3-[(2-chloroacetyl)amino]propoxy-hydroxyphosphoryl]-difluoromethyl]phosphinic acid
• 化学式: C₁₆H₂₃ClF₂N₆O₁₁P₂
• 分子量: 610.79
• InChiKey: AZFJASMBZUATSI-FRJWGUMJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.2
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  257
• 氢给体数：
  7
• 氢受体数：
  15

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2',3'-O-异丙亚基鸟苷 在 磷酸三乙酯 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 15.25h， 生成 3-(2-chloroacetamido)propyl hydrogen (((((2R,3S,4R,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1,6-dihydro-9H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(hydroxy)phosphoryl)difluoromethyl)phosphonate
  参考文献：
  名称：

  G12C KRAS的共价鸟苷模拟物抑制剂

  摘要：

  Ras蛋白是GTPase酶的一个大家族的成员，这些酶通常在癌症中突变，成为主要的癌基因。我们以前开发了一种不可逆的鸟嘌呤衍生抑制剂SML-8-73-1，它与半胱氨酸12形成共价键。该突变体与G12C RAS形成共价键。在这里，我们报道了SML水解稳定类似物的结构-活性关系（SAR）的探索。 -8-73-1作为共价G12C KRAS抑制剂。我们报告发现诸如化合物11的二氟亚甲基双膦酸酯类似物尽管其作为共价G12C KRAS抑制剂的功效有所降低，但它消除了SML-8-73-1中存在的二磷酸部分水解不稳定性的责任，并为开发前药以促进细胞吸收提供了基础。SAR和晶体学结果再次证实了在鸟苷核苷酸的RAS二磷酸区域中存在的精妙分子识别，这在核苷酸竞争性抑制剂的设计中必须予以考虑。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.6b00373

文献信息

• Covalent Guanosine Mimetic Inhibitors of G12C KRAS
  作者：Yuan Xiong、Jia Lu、John Hunter、Lianbo Li、David Scott、Hwan Geun Choi、Sang Min Lim、Anuj Manandhar、Sudershan Gondi、Taebo Sim、Kenneth D. Westover、Nathanael S. Gray

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.6b00373

  日期：2017.1.12

  of a large family of GTPase enzymes that are commonly mutated in cancer where they act as dominant oncogenes. We previously developed an irreversible guanosine-derived inhibitor, SML-8-73-1, of mutant G12C RAS that forms a covalent bond with cysteine 12. Here we report exploration of the structure–activity relationships (SAR) of hydrolytically stable analogues of SML-8-73-1 as covalent G12C KRAS inhibitors

  Ras蛋白是GTPase酶的一个大家族的成员，这些酶通常在癌症中突变，成为主要的癌基因。我们以前开发了一种不可逆的鸟嘌呤衍生抑制剂SML-8-73-1，它与半胱氨酸12形成共价键。该突变体与G12C RAS形成共价键。在这里，我们报道了SML水解稳定类似物的结构-活性关系（SAR）的探索。 -8-73-1作为共价G12C KRAS抑制剂。我们报告发现诸如化合物11的二氟亚甲基双膦酸酯类似物尽管其作为共价G12C KRAS抑制剂的功效有所降低，但它消除了SML-8-73-1中存在的二磷酸部分水解不稳定性的责任，并为开发前药以促进细胞吸收提供了基础。SAR和晶体学结果再次证实了在鸟苷核苷酸的RAS二磷酸区域中存在的精妙分子识别，这在核苷酸竞争性抑制剂的设计中必须予以考虑。