化合物PF-562271HCL | 939791-41-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 化合物PF-562271HCL
• 英文名称: N-methyl-N-{3-[({2-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)amino]-5-(trifluoromethyl)-4-pyrimidinyl}amino)methyl]-2-pyridinyl}methanesulfonamide hydrochloride
• 英文别名: N-methyl-N-(3-{[2-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamino)-5-trifluoromethylpyrimidin-4-ylamino]methyl}pyridin-2-yl)methanesulfonamide hydrochloride；PF-562271 HCl；N-methyl-N-[3-[[[2-[(2-oxo-1,3-dihydroindol-5-yl)amino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]pyridin-2-yl]methanesulfonamide;hydrochloride
• CAS: 939791-41-0
• 化学式: C₂₁H₂₀F₃N₇O₃S*ClH
• 分子量: 543.957
• InChiKey: RQEBZJWSAAWCAV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  ≥26.35 mg/mL，溶于 DMSO，温和加热；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.56
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  138
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  12

制备方法与用途

生物活性

PF-562271 HCl是PF-562271的盐酸盐形式，是一种强效的ATP竞争性的可逆的抑制剂，作用于FAK其IC50为1.5 nM。相比较FAK，对Pyk2的效果少了大约十倍，除了CDKs类的蛋白酶，PF-562271 HCl的选择性相比其他蛋白酶大大约100倍。

靶点

Target	Value
FAK ()	1.5 nM
PYK2	13 nM
CDK2/CyclinE	30 nM
CDK3/CyclinE	47 nM
CDK1/CyclinB	58 nM

体外研究

PF-562271与FAK的ATP-结合位点结合，在激酶铰链区形成抑制剂和主链原子间三个“标准”氢原子中的两个。PF-562271在诱导型细胞水平测定中是有效的，测定磷酸基-FAK的IC50为5 nM。PF-562271 (3.3 μM)导致PC3-M细胞中G1期阻滞。 在鸡胚绒毛尿囊膜试验中，PF-562271 (1 nM)阻断bFGF激发的血管再生。PF-262271有力的阻断血管增生，而血管渗漏没有可检测的变化。 PF-562271 (250 nM)完全抑制所有A431细胞侵袭到胶原凝胶。

体内研究

PF-562271 (< 33 mg/kg p.o.)剂量时间依赖性抑制U87MG小鼠体内肿瘤中FAK磷酸化。PF-562271 (50 mg/kg p.o. bid)引起BxPc3异种移植小鼠体内86%的肿瘤生长抑制，PC3-M异种移植小鼠体内45%的肿瘤生长抑制。在异种移植H125肺癌小鼠体内处理过的肿瘤中，PF-562271 (25 mg/kg, bid)能够引起2倍多的细胞凋亡。 PF-562271 (33 mg/kg, p.o.)能够 超过24小时抑制小鼠体内肿瘤细胞的广泛运动。PF-562271 (33 mg/kg, p.o.)导致小鼠体内E-钙粘蛋白动力学改变，这与E-钙粘蛋白依赖性集体细胞运动的减少有关。在PC3M-luc-C6 皮下局部异种移植小鼠模型中，PF-562271 (25 mg/kg, p.o. bid)会引起62%的肿瘤生长抑制。在植入MDA-MB-231细胞的大鼠胫骨中，PF-562,271 (5 mg/kg, oral)会导致骨钙素和松质骨的参数显著且相似的增加，肿瘤生长的减少，以及骨康复信号的出现。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-三氟甲基尿嘧啶 在 盐酸 、 磷酸 、 二异丙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 zinc dibromide 、 三氯氧磷 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 水 、 1,2-二氯乙烷 、 异丙醇 、 甲苯 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 196.9h， 生成 化合物PF-562271HCL
  参考文献：
  名称：

  PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ABNORMAL CELL GROWTH

  摘要：

  本发明涉及N-[3-[[[2-[(2,3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]甲基]-2-吡啶基]-N-甲基甲烷磺酰胺的盐、溶剂化物和亚化学计量溶剂化物。本发明还提供包含这种复合物的药物组合物，以及通过给予本发明的复合物治疗异常细胞生长的方法。

  公开号：

  US20110033441A1

文献信息

• [EN] FOCAL ADHESION KINASE TARGETED THERAPEUTICS FOR THE TREATMENT OF GLAUCOMA AND FIBROSIS<br/>[FR] AGENTS THÉRAPEUTIQUES CIBLANT UNE KINASE D'ADHÉSION FOCALE POUR LE TRAITEMENT DU GLAUCOME ET DE LA FIBROSE
  申请人：NAT UNIV SINGAPORE

  公开号：WO2019117813A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  The present invention relates to a treatment for diseases associated with eye-related scarring and post-surgical scarring of glaucoma patients. More particularly, the invention relates to compositions and methods of treating eye-related scarring and fibrosis by inhibiting the active focal adhesion kinase using a small molecule inhibitor.

  本发明涉及一种治疗与眼部瘢痕和青光眼手术后瘢痕有关的疾病的方法。更具体地，本发明涉及通过使用小分子抑制剂抑制活性的聚焦粘附激酶来治疗眼部瘢痕和纤维化的组合物和方法。