3-methoxy-9-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-4-amine | 1378238-60-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 3-methoxy-9-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-4-amine
• 英文别名: KGP156；2-methoxy-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzo[7]annulen-1-amine
• CAS: 1378238-60-8
• 化学式: C₂₁H₂₅NO₄
• 分子量: 355.434
• InChiKey: SYYBLRUEWHUFHM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  140-145 °C
• 沸点：
  521.2±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.154±0.06 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  62.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-methoxy-9-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-4-amine 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 34.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  [EN] DRUG-LINKER CONJUGATE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  [FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DE CONJUGUÉ MÉDICAMENT-LIEUR

  摘要：

  披露了具有细胞毒性和/或血管破坏剂（VDA）有效载荷与连接剂连接的组成物。连接剂可以是组织蛋白酶B蛋白水解酶可切割连接剂，也可以是在细胞内降解的非切割连接剂。还提供了制造和使用该组成物的方法。可以将该组成物提供给需要的患者，使该组成物与癌细胞接触，以激活或释放细胞毒性和/或血管破坏剂有效载荷。

  公开号：

  WO2017066668A1
• 作为产物：
  描述：

  (3-丙羧基)三苯基溴化膦 在 正丁基锂 、 甲烷磺酸 、 四磷十氧化物 、 palladium 10% on activated carbon 、 potassium tert-butylate 、 水 、 氢气 、 硝酸 、 乙酸酐 、 溶剂黄146 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 58.75h， 生成 3-methoxy-9-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-4-amine
  参考文献：
  名称：

  An amino-benzosuberene analogue that inhibits tubulin assembly and demonstrates remarkable cytotoxicity

  摘要：

  最近发现了一种基于小分子苯并苏烯的苯酚，它对选定的人类癌细胞系表现出卓越的皮摩尔细胞毒性，并强烈抑制微管蛋白聚合（1–2 μM），这激发了设计和合成多种结构多样的新型苯并苏烯衍生物。开发了一种高效的合成功能化苯并苏烯的方法。该方法利用Wittig反应，随后进行选择性的烯烃还原和环闭合环化，形成核心的苯并苏酮结构。这种合成路线促进了4-硝基-1-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)苯并苏烯衍生物及其相应的4-氨基类似物的制备，产率良好。4-氨基类似物是微管蛋白聚合的强烈抑制剂（1.2 μM），对所检测的人类癌细胞系表现出增强的细胞毒性（例如，对SK-OV-3卵巢癌细胞的GI50 = 33 pM），并表现出浓度依赖性的对由人脐静脉内皮细胞形成的预先建立的类似毛细血管网络的破坏。

  DOI：

  10.1039/c2md00318j

文献信息

• Design, synthesis, and biological evaluation of water-soluble amino acid prodrug conjugates derived from combretastatin, dihydronaphthalene, and benzosuberene-based parent vascular disrupting agents
  作者：Laxman Devkota、Chen-Ming Lin、Tracy E. Strecker、Yifan Wang、Justin K. Tidmore、Zhi Chen、Rajsekhar Guddneppanavar、Christopher J. Jelinek、Ramona Lopez、Li Liu、Ernest Hamel、Ralph P. Mason、David J. Chaplin、Mary Lynn Trawick、Kevin G. Pinney

  DOI：10.1016/j.bmc.2016.01.007

  日期：2016.3

  with improved water solubility and potentially greater bioavailability, various amino acid prodrug conjugates (AAPCs) of potent amino combretastatin, amino dihydronaphthalene, and amino benzosuberene analogs were synthesized along with their corresponding water-soluble hydrochloride salts. These compounds were evaluated for their ability to inhibit tubulin polymerization and for their cytotoxicity against

  靶向肿瘤脉管系统代表了在癌症治疗中的一种有趣的治疗策略。为了发现具有改善的水溶性和潜在更高的生物利用度的新的血管破坏剂，合成了有效的氨基康他汀，氨基二氢萘和氨基苯甲sub烯类似物的各种氨基酸前药共轭物（AAPC）及其相应的水溶性盐酸盐。对这些化合物抑制微管蛋白聚合的能力以及对选定的人类癌细胞系的细胞毒性进行了评估。基于氨基的亲本抗癌药7、8、32（也称为KGP05）和33（也称为KGP156）在所有评估的细胞系中均显示出强大的细胞毒性（GI50 = 0.11-40nM），它们是微管蛋白聚合的强抑制剂（IC50 =0.62-1.5μM）。研究了各种前药缀合物及其相应的盐是否被亮氨酸氨基肽酶（LAP）切割。甘氨酸水溶性AAPC中有四个（16、18、44和45）显示LAP定量裂解，导致释放出高细胞毒性母体药物，而其他前药则观察到部分裂解（<10-90％）（ 15、17、24、38和39）。19枚
• Efficient Method for Preparing Functionalized Benzosuberenes
  申请人：Pinney Kevin G.

  公开号：US20120130129A1

  公开（公告）日：2012-05-24

  The disclosed process can efficiently synthesize functionalized benzosuberenes. The process provides an improved method of production of benzosuberene and compounds containing a benzosuberene moiety, which is characterized by a ring closing methodology comprising reaction of a 5-phenylpentanoic acid with Eaton's reagent to form the benzosuberone. The process, optionally, further includes steps for adding a functional group at the ketone position.

  揭示的过程可以高效合成官能化苯并戊二烯。该过程提供了一种改进的苯并戊二烯及含有苯并戊二烯基团的化合物的生产方法，其特点是通过将5-苯基戊酸与伊顿试剂反应形成苯并苯酮的环合方法。该过程还可以包括在酮位置添加官能团的步骤。
• Synthesis of structurally diverse benzosuberene analogues and their biological evaluation as anti-cancer agents
  作者：Rajendra P. Tanpure、Clinton S. George、Tracy E. Strecker、Laxman Devkota、Justin K. Tidmore、Chen-Ming Lin、Christine A. Herdman、Matthew T. MacDonough、Madhavi Sriram、David J. Chaplin、Mary Lynn Trawick、Kevin G. Pinney

  DOI：10.1016/j.bmc.2013.08.035

  日期：2013.12

  aryl–alkyl ring systems hold a prominent position as well-established molecular frameworks for a variety of anti-cancer agents. The benzosuberene (6,7 fused, also referred to as dihydro-5H-benzo[7]annulene and benzocycloheptene) ring system has emerged as a valuable molecular core component for the development of inhibitors of tubulin assembly, which function as antiproliferative anti-cancer agents and,

  多种功能化的稠合芳基-烷基环系统作为多种抗癌药物的成熟分子框架占据着突出的地位。苯并环庚烯（6,7稠合，也称为二氢-5H-苯并[7]轮烯和苯并环庚烯）环系统已成为开发微管蛋白组装抑制剂的有价值的分子核心成分，其功能是抗增殖抗抗癌剂，在某些情况下，还可作为血管破坏剂 (VDA)。酚基类似物（称为KGP18，化合物39）及其相应的胺基同源物（称为KGP156，化合物45），均表现出对微管蛋白组装的强烈抑制作用（低微摩尔范围）和有效的细胞毒性（皮摩尔范围为KGP18和纳摩尔范围的KGP156是此类基于苯并环庚烯的化合物的值得注意的例子。为了扩展与苯并蒎烯抗癌药物相关的构效关系（SAR）知识库，制备了一系列11种类似物（包括KGP18），其中芳基侧环上的甲氧基化模式以及官能团掺入稠合芳环是多种多样的。这些化合物的合成方法采用连续的维蒂希烯化、还原、伊顿试剂介导的环化策略来实现核心苯并环庚酮中间体，
• Structure Guided Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Benzosuberene Analogues as Inhibitors of Tubulin Polymerization
  作者：Haichan Niu、Tracy E. Strecker、Jeni L. Gerberich、James W. Campbell、Debabrata Saha、Deboprosad Mondal、Ernest Hamel、David J. Chaplin、Ralph P. Mason、Mary Lynn Trawick、Kevin G. Pinney

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00551

  日期：2019.6.13

  A promising design paradigm for small-molecule inhibitors of tubulin polymerization that bind to the colchicine site draws structural inspiration from the natural products colchicine and combretastatin A-4 (CA4). Our previous studies with benzocycloalkenyl and heteroaromatic ring systems yielded promising inhibitors with dihydronaphthalene and benzosuberene analogues featuring phenolic (KGP03 and KGP18)

  结合秋水仙碱位点的微管蛋白聚合的小分子抑制剂的一种有前途的设计范例从天然产物秋水仙碱和康维他汀A-4（CA4）中汲取了结构灵感。我们以前对苯并环烯基和杂芳族环系统的研究产生了有前途的抑制剂，该抑制剂具有以酚类（KGP03和KGP18）和苯胺类（KGP05和KGP156）同类物为主的二氢萘和苯并亚戊烯类似物。这些分子表现出双重作用机制，既起有效的血管破坏剂（VDA）的作用，又起高度细胞毒性的抗癌剂的作用。设计了另一系列的类似物以扩展功能基团的多样性并研究区域异构体的耐受性。十个新分子是微管蛋白聚合的有效抑制剂（IC50 < 5μM），其中七个具有与CA4，KGP18和KGP03相当的高效活性。对于最有效的药物之一，在大鼠体内生长的人类前列腺肿瘤异种移植物中使用动态生物发光成像技术证实了剂量依赖性血管关闭。
• BENZOSUBERENE ANALOGUES AND RELATED COMPOUNDS WITH ACTIVITY AS ANTICANCER AGENTS
  申请人：Baylor University

  公开号：US20200055805A1

  公开（公告）日：2020-02-20

  A series of benzosuberene analogues demonstrate effective inhibition of tubulin polymerization, cytotoxicity against human cancer cell lines, and vascular disruption in tumors.

  一系列苯噻二烯类似物展示了对微管聚合的有效抑制，对人类癌细胞系的细胞毒性以及对肿瘤的血管破坏作用。