1-[4-溴-2-(羟基甲基)苯基]-4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-丁醇盐酸盐(1:1) | 488148-10-3

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 1-[4-溴-2-(羟基甲基)苯基]-4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-丁醇盐酸盐(1:1)
• 中文别名: (4-溴-2-(羟甲基)苯基)-(4’-氟苯基)-(3-二甲基氨基丙基)甲醇
• 英文名称: 4-(4-(dimethylamino)-1-(4-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl)-3-(hydroxymethyl)benzobromide
• 英文别名: (4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl)-(4'-fluorophenyl)-(3-dimethylaminopropyl)-methanol；(4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl)(4'-fluorophenyl)(3-dimethylaminopropyl)methanol；(4-bromo-2-hydroxymethylphenyl)-(4-fluorophenyl)-(3-dimethylaminopropyl)methanol；1-[4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl]-4-(dimethylamino)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-ol
• CAS: 488148-10-3
• 化学式: C₁₉H₂₃BrFNO₂
• 分子量: 396.3
• InChiKey: FIXQPYBPVRAVND-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >128°C (dec.)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  43.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-[4-溴-2-(羟基甲基)苯基]-4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-丁醇盐酸盐(1:1) 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 生成 3-(5-溴-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺
  参考文献：
  名称：

  Structure−Activity Relationships for a Novel Series of Citalopram (1-(3-(Dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile) Analogues at Monoamine Transporters

  摘要：

  (+/−)-Citalopram（1, 1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-腈），及其eutomer（纯对映体），艾司西酞普兰（S-(+)-1）是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），临床上用于治疗焦虑和抑郁。为了进一步探索5-羟色胺转运体（SERT）处的构效关系，设计、合成了(+/-)-4-和5-取代的西酞普兰类似物，并在啮齿类动物的天然组织中评估了它们对SERT、多巴胺转运体（DAT）和去甲肾上腺素转运体（NET）的结合能力。许多这些类似物显示出高SERT结合亲和力（K-i = 1-40 nM），并且对NET和DAT具有选择性。合成了一些对映体类似物，其中S-和R-对映体在SERT处均保持了对映选择性，且S > R。此外，1和5的对映体对在同源的细菌亮氨酸转运体（LeuT）上的结合能力也被测试，结果显示低亲和力和缺乏对映选择性，这表明这些化合物在SERT上的结合位点与LeuT相比是独特的。这些新型配体将为阐明药物与蛋白质在SERT处的相互作用提供分子工具，并将这些作用与体内行为反应相关联。

  DOI：

  10.1021/jm1005034
• 作为产物：
  描述：

  5-溴苯酞 在 4-氟苯基溴化镁 、 magnesium,N,N-dimethylpropan-1-amine,chloride 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 1-[4-溴-2-(羟基甲基)苯基]-4-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-丁醇盐酸盐(1:1)
  参考文献：
  名称：

  [EN] IMPROVED PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF CITALOPRAM HYDROBROMIDE
  [FR] PROCEDE AMELIORE DE PREPARATION D'HYDROBROMURE DE CITALOPRAM

  摘要：

  该发明描述了一种改进的工艺，用于制备极纯的1-(4'-氟苯基)-1-(3-二甲基氨丙基)-5-邻苯二甲腈及其溴化盐（西酞普兰盐酸盐），后者是一种众所周知的抗抑郁药。该发明的另一个方面是分离结晶的(4-溴-2-羟甲基)苯基-(4-氟苯基)-3-(二甲基氨丙基)甲醇（溴二醇）以及将在氰化物交换反应期间形成的去甲基西酞普兰转化为西酞普兰，方法是在氯仿中与甲醛和甲酸混合物加热。所得的西酞普兰通常使用萃取方法进行纯化。

  公开号：

  WO2005042473A1

文献信息

• Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
  申请人：Sekhsaria Chemicals Ltd.

  公开号：EP1288211A1

  公开（公告）日：2003-03-05

  A process for the preparation of 1-(4'-fluorophenyl)-1-(3-dimethylamino-propyl)-5-phthalanecarbonitrile of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising performing two successive Grignard reactions on 5-bromophthalide, wherein the 5-bromophthalide is reacted with the first Grignard reagent in the presence of a Lewis acid, so reducing by-product formation and improving yields.

  一种制备式(I)的1-(4'-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-邻苯二甲腈，或其药用可接受盐的方法，包括在5-溴邻苯二甲酸酐上进行两次连续的格氏试剂反应，其中5-溴邻苯二甲酸酐在Lewis酸存在下与第一格氏试剂反应，从而减少副产物形成并提高产率。
• [EN] METHOD FOR THE SEPARATION OF INTERMEDIATES WHICH MAY BE USED FOR THE PREPARATION OF ESCITALOPRAM<br/>[FR] PROCEDE DE SEPARATION DE PRODUITS INTERMEDIAIRES POUVANT ETRE UTILISES DANS LA PREPARATION D'ESCITALOPRAM
  申请人：LUNDBECK & CO AS H

  公开号：WO2004014821A1

  公开（公告）日：2004-02-19

  The present invention relates to a novel method for the preparation of diol intermediates having the formula (II) and/or the opposite enantiomer of an acylated diol having the formula (IV) useful for the preparation of escitalopram involving selective enzymatic acylation or deacylation.

  本发明涉及一种新颖的方法，用于制备具有化学式（II）的二醇中间体和/或具有化学式（IV）的酰化二醇的对映异构体，用于制备埃司西酞普兰，涉及选择性酶促酰化或去酰化。
• PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF CITALOPRAM HYDROBROMIDE FROM 5-BROMOPHTHALIDE
  申请人：Sekhsaria Chemicals Limited

  公开号：US20040077870A1

  公开（公告）日：2004-04-22

  A process for the preparation of 1-(4′-fluorophenyl)-1-(3-dimethylamino-propyl)-5-phthalanecarbonitrile of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 1 comprising performing two successive Grignard reactions on 5-bromophthalide, wherein the 5-bromophthalide is reacted with the first Grignard reagent in the presence of a Lewis acid, so reducing by-product formation and improving yields.

  一种制备式(I)的1-(4'-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-邻苯二甲腈，或其药用可接受盐的方法，包括在5-溴邻苯二甲酸酐上进行两次连续的格氏试剂反应，其中5-溴邻苯二甲酸酐在Lewis酸存在下与第一格氏试剂反应，从而减少副产物形成并提高产率。
• [EN] PROCESS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING ESCITALOPRAM<br/>[FR] PROCEDE ET PRODUITS INTERMEDIAIRES POUR PREPARER L'ESCITALOPRAM
  申请人：TORCAN CHEMICAL LTD

  公开号：WO2003087081A1

  公开（公告）日：2003-10-23

  The antidepressant drug Escitalopram is prepared from 5-bromophthalide via the diol intermediate (4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl)-(4-fluorophenyl)methanol. The racemic diol intermediate is converted to an enantiomerically enriched form by first converting the diol to a monoester intermediate and then reacting the monoester intermediate with an optically active acid, most preferably (+)-di-p-toluoyl tartaric acid, to form a salt. The salt is then crystallized to recover an enantiomerically enriched, crystalline form thereof. The monoester intermediate is preferably formed by reacting the racemic diol intermediate with an acid or a reactive acid derivative which, in a particularly preferred embodiment, is acetic anhydride.

  抗抑郁药埃司西酞普兰是通过从5-溴邻苯二酮经过二醇中间体（4-溴-2-(羟甲基)苯基）-(4-氟苯基)甲醇制备而成的。外消旋二醇中间体首先转化为富集对映体形式，方法是先将二醇转化为单酯中间体，然后将单酯中间体与光学活性酸反应，最好是（+）-二对甲苯基酒石酸，形成盐。然后结晶盐以回收其富集对映体、结晶形式。单酯中间体最好是通过将外消旋二醇中间体与酸或反应性酸衍生物反应形成的，特别优选的是乙酸酐。
• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF ESCITALOPRAM AND ITS PRECURSOR<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION D'ESCITALOPRAM ET DE SON PRECURSEUR
  申请人：NATCO PHARMA LTD

  公开号：WO2004065375A1

  公开（公告）日：2004-08-05

  The present invention relates to an improved process for the preparation of escitalopram of the formula-I which consists of a sequential double Grignard reaction on 5-bromophthalide, isolation of di-magnesium salt, neutralization of di-magnesium salt, resolution of dihydroxy compound of the formula-IV and cyclization of resolved compound of the formula-IV, cyanation of compound of the formula-IV using DMF and copper(I)cyanide. The present process utilizes the insoluble property of di-magnesium salt of formula-XII in a mixture of THF and a non-polar organic solvent and separates it from impurities by simple filtration thereby making the isolation and purification process simple.

  本发明涉及一种改进的艾司西酞普兰制备工艺，该工艺包括对5-溴邻苯二甲酸酐进行连续双格氏反应，分离出二镁盐，中和二镁盐，分离解析式为IV的二羟基化合物，环化解析式为IV的化合物，使用DMF和氰化铜(I)对解析式为IV的化合物进行氰化反应。本工艺利用公式XII的二镁盐在THF和非极性有机溶剂混合物中的不溶性特性，并通过简单的过滤将其与杂质分离，从而使分离和纯化过程变得简单。