(S)-(+)-3-(5-溴-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺 | 488148-14-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (S)-(+)-3-(5-溴-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺
• 英文名称: (S)-(+)-3-(5-bromo-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl)-N,N-dimethylpropan-1-amine
• 英文别名: (S)-{3-[5-bromo-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]propyl}dimethylamine；1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-5-bromo-1, 3-dihydroisobenzofuran；1-(4'-fluorophenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-bromophthalane；3-[(1S)-5-bromo-1-(4-fluorophenyl)-3H-2-benzofuran-1-yl]-N,N-dimethylpropan-1-amine
• CAS: 488148-14-7
• 化学式: C₁₉H₂₁BrFNO
• 分子量: 378.284
• InChiKey: WOLPGGGWZDXCNM-IBGZPJMESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  12.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-(+)-3-(5-溴-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺 在 copper(l) cyanide 、 乙二胺 作用下， 以 吡啶 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 12.5h， 以99%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF ESCITALOPRAM AND ITS PRECURSOR
  [FR] PROCEDE DE PREPARATION D'ESCITALOPRAM ET DE SON PRECURSEUR

  摘要：

  本发明涉及一种改进的艾司西酞普兰制备工艺，该工艺包括对5-溴邻苯二甲酸酐进行连续双格氏反应，分离出二镁盐，中和二镁盐，分离解析式为IV的二羟基化合物，环化解析式为IV的化合物，使用DMF和氰化铜(I)对解析式为IV的化合物进行氰化反应。本工艺利用公式XII的二镁盐在THF和非极性有机溶剂混合物中的不溶性特性，并通过简单的过滤将其与杂质分离，从而使分离和纯化过程变得简单。

  公开号：

  WO2004065375A1
• 作为产物：
  描述：

  (S)-(-)-4-(4-(dimethylamino)-1-(4-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl)-3-(hydroxymethyl)benzobromide 在 甲基磺酰氯 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 以45%的产率得到(S)-(+)-3-(5-溴-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺
  参考文献：
  名称：

  Structure−Activity Relationships for a Novel Series of Citalopram (1-(3-(Dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile) Analogues at Monoamine Transporters

  摘要：

  (+/−)-Citalopram（1, 1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-腈），及其eutomer（纯对映体），艾司西酞普兰（S-(+)-1）是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），临床上用于治疗焦虑和抑郁。为了进一步探索5-羟色胺转运体（SERT）处的构效关系，设计、合成了(+/-)-4-和5-取代的西酞普兰类似物，并在啮齿类动物的天然组织中评估了它们对SERT、多巴胺转运体（DAT）和去甲肾上腺素转运体（NET）的结合能力。许多这些类似物显示出高SERT结合亲和力（K-i = 1-40 nM），并且对NET和DAT具有选择性。合成了一些对映体类似物，其中S-和R-对映体在SERT处均保持了对映选择性，且S > R。此外，1和5的对映体对在同源的细菌亮氨酸转运体（LeuT）上的结合能力也被测试，结果显示低亲和力和缺乏对映选择性，这表明这些化合物在SERT上的结合位点与LeuT相比是独特的。这些新型配体将为阐明药物与蛋白质在SERT处的相互作用提供分子工具，并将这些作用与体内行为反应相关联。

  DOI：

  10.1021/jm1005034

文献信息

• [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGH PURITY ESCITALOPRAM<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION D'ESCITALOPRAM DE HAUTE PURETE
  申请人：NATCO PHARMA LTD

  公开号：WO2005049596A1

  公开（公告）日：2005-06-02

  The present invention discloses an improved process for the preparation of high purity escitalopram base of formula (I) by reacting the acid addition salt of formula (XVIII) with copper (I) cyanide and with or without copper (I) iodide in dimethylformamide medium at 145-150 °C. Cyanation on the acid addition salt of formula (XVIII) is found to be superior in yield and quality over the parent base compound of formula (XVII). The process is compatible to scale up operations thereby making the process commercially viable for escitalopram oxalate. Escitalopram oxalate is an antidepressant available in the market.

  本发明公开了一种改进的工艺，用于通过在二甲基甲酰胺介质中将公式（XVIII）的酸加成盐与氰化铜和/或碘化铜（I）在145-150°C下反应，制备高纯度的公式（I）的艾司西酞普兰碱。发现在公式（XVIII）的酸加成盐上进行氰化反应的产率和质量优于公式（XVII）的母体碱化合物。该工艺适用于放大操作，从而使得制备艾司西酞普兰草酸盐的工艺在商业上可行。艾司西酞普兰草酸盐是市场上可获得的抗抑郁药物。
• [EN] PROCESS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING ESCITALOPRAM<br/>[FR] PROCEDE ET PRODUITS INTERMEDIAIRES POUR PREPARER L'ESCITALOPRAM
  申请人：TORCAN CHEMICAL LTD

  公开号：WO2003087081A1

  公开（公告）日：2003-10-23

  The antidepressant drug Escitalopram is prepared from 5-bromophthalide via the diol intermediate (4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl)-(4-fluorophenyl)methanol. The racemic diol intermediate is converted to an enantiomerically enriched form by first converting the diol to a monoester intermediate and then reacting the monoester intermediate with an optically active acid, most preferably (+)-di-p-toluoyl tartaric acid, to form a salt. The salt is then crystallized to recover an enantiomerically enriched, crystalline form thereof. The monoester intermediate is preferably formed by reacting the racemic diol intermediate with an acid or a reactive acid derivative which, in a particularly preferred embodiment, is acetic anhydride.

  抗抑郁药埃司西酞普兰是通过从5-溴邻苯二酮经过二醇中间体（4-溴-2-(羟甲基)苯基）-(4-氟苯基)甲醇制备而成的。外消旋二醇中间体首先转化为富集对映体形式，方法是先将二醇转化为单酯中间体，然后将单酯中间体与光学活性酸反应，最好是（+）-二对甲苯基酒石酸，形成盐。然后结晶盐以回收其富集对映体、结晶形式。单酯中间体最好是通过将外消旋二醇中间体与酸或反应性酸衍生物反应形成的，特别优选的是乙酸酐。
• CRYSTALLINE BASE OF ESCITALOPRAM AND ORODISPERSIBLE TABLETS COMPRISING ESCITALOPRAM BASE
  申请人：Dancer Robert

  公开号：US20070021499A1

  公开（公告）日：2007-01-25

  The present invention relates to the crystalline base of the well known antidepressant drug escitalopram, S-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile, formulations of said base, a process for the preparation of purified salts of escitalopram, such as the oxalate, using the base, the salts obtained by said process and formulations containing such salts, and a process for the preparation of purified escitalopram free base or salts of escitalopram, such as the oxalate, using the hydrobromide, the salts obtained by said process and formulations containing such salts. Finally the present invention relates to an orodispersible tablet having a hardness of at least 22 N and an oral-disintegration time of less than 120 s and comprising an active pharmaceutical ingredient adsorbed onto a water soluble filler wherein the active pharmaceutical ingredient has a melting point in the range of 40-100° C., as well as a method for making such an orodispersible tablet.

  本发明涉及著名抗抑郁药埃司他普兰的结晶基础，即S-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃基碳腈的配方，所述基础的制备过程，用于制备埃司他普兰的纯化盐（如草酸盐）的过程，以及通过该过程获得的盐和含有此类盐的配方，以及用氢溴酸盐制备纯化埃司他普兰游离基或埃司他普兰盐（如草酸盐）的过程，通过该过程获得的盐和含有此类盐的配方。最后，本发明涉及一种口崩片，其硬度至少为22N，口服溶解时间小于120秒，并包含吸附在水溶性填料上的活性药物成分，其中活性药物成分的熔点在40-100°C范围内，以及制备这种口崩片的方法。
• Synthesis and biological evaluation of 125I/123I-labelled analogues of citalopram and escitalopram as potential radioligands for imaging of the serotonin transporter
  作者：Jacob Madsen、Betina Elfving、Vibe G. Frokjaer、Birgitte R. Kornum、Gerda Thomsen、Lars Martiny、Gitte M. Knudsen

  DOI：10.1002/jlcr.1841

  日期：2011.4

  Two novel radioligands for the serotonin transporter (SERT), [125I]3-[5-iodo-1-[4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-propyl}-dimethylamine ([125I]-2) and S-[125I]3-[5-iodo-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-propyl}-dimethylamine ([125I]-(S)-2) were synthesized in a Br/125I exchange reaction. Binding experiments in rats yielded Kd values of 0.7 ± 0.06 and 0.52 ± 0.02 nM for [125I]-2 and [125I]-(S)-2, respectively. One hour after intravenous injection of [125I]-2, 0.34% of the injected dose had accumulated in the brain. The highest hypothalamus-to-cerebellum ratio was reached 2 h after injection of [125I]-(S)-2 and amounted to 2.4. Pre-treatment experiments with paroxetine resulted in effective reduction of the target-to-cerebellum ratios. The corresponding iodine-123 labelled compound S-[123I]3-[5-Iodo-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-propyl}-dimethylamine [123I]-S-2 was investigated in a pig single photon emission computed tomography (SPECT) study. Between 60 and 110 min after IV injection, the midbrain-to-cerebellum ratio was 1.2. However, the uptake did not differ between high-density and medium-density regions questioning the feasibility of the radioligand in imaging cortical SERT distribution in vivo. These data suggest that the iodine-labelled derivatives of citalopram and escitalopram are not superior to another SPECT tracer for the SERT, namely [123I]ADAM. Copyright © 2010 John Wiley & Sons, Ltd.

  用于血清素转运蛋白（SERT）的两种新型放射性配体，[125I]3-[5-碘-1-[4-氟苯基]-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-二甲胺（[125I]- 2) 和S-[125I]3-[5-碘-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-二甲胺([125I]-(S)-2)通过 Br/125I 交换反应合成。大鼠结合实验得出 [125I]-2 和 [125I]-(S)-2 的 Kd 值分别为 0.7 ± 0.06 和 0.52 ± 0.02nM。静脉注射[125I]-2 1小时后，0.34%的注射剂量已积聚在脑中。注射[125I]-(S)-2后2小时，下丘脑与小脑的比率达到最高，达到2.4。帕罗西汀预处理实验有效降低了目标与小脑的比率。 相应的碘-123标记化合物S-[123I]3-[5-碘-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-二甲胺[123I]-S-2在猪单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 研究中进行了研究。静脉注射后 60 至 110 分钟之间，中脑与小脑的比率为 1.2。然而，高密度和中密度区域的摄取没有差异，这质疑放射性配体在体内皮质 SERT 分布成像中的可行性。 这些数据表明，西酞普兰和艾司西酞普兰的碘标记衍生物并不优于 SERT 的另一种 SPECT 示踪剂，即 [123I]ADAM。版权所有 © 2010 约翰威利父子有限公司
• METHOD FOR THE PREPARATION OF ESCITALOPRAM
  申请人：Sommer Michael B.

  公开号：US20110065938A1

  公开（公告）日：2011-03-17

  A novel method is provided for the manufacture of escitalopram. The method comprises chromatographic separation of the enantiomers of citalopram or an intermediate in the production of citalopram using a chiral stationary phase such as Chiralpak™ AD or Chiralcel™ OD. Novel chiral intermediates for the synthesis of Escitalopram made by said method are also provided.

  提供了一种制造艾司西酞普兰的新方法。该方法包括使用手性固定相，如Chiralpak™ AD或Chiralcel™ OD，对西酞普兰的对映体或制备西酞普兰的中间体进行色谱分离。还提供了由该方法制造的用于合成艾司西酞普兰的新手性中间体。