5-[(2-morpholin-4-yl)ethoxy]-1H-indole-2-carboxylic acid hydrochloride

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 5-[(2-morpholin-4-yl)ethoxy]-1H-indole-2-carboxylic acid hydrochloride
• 英文别名: 5-(2-morpholinoethoxy)-1H-indole-2-carboxylic acid hydrochloride；5-(2-(morpholin-4-yl)ethoxy)-1H-indole-2-carboxylic acid hydrochloride；5-(2-morpholin-4-ylethoxy)-1H-indole-2-carboxylic acid;hydrochloride
• 化学式: C₁₅H₁₈N₂O₄*ClH
• 分子量: 326.78
• InChiKey: MCVZQPGBGVTCGX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.0
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  74.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-[(2-morpholin-4-yl)ethoxy]-1H-indole-2-carboxylic acid hydrochloride 在 吡啶 、 对甲苯磺酸 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 (3-(5-(2-morpholinoethoxy)-1H-indole-2-carbonyl)-5-nitro-7-(N-(2-(phosphonooxy)ethyl)sulfamoyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[e]indol-1-yl)methyl phenylmethanesulfonate trifluoroacetate
  参考文献：
  名称：

  硝基塞科的卡霉素含磺酸酯基离去基团为类似物低氧激活的前体药物治疗癌症

  摘要：

  报道了19（5-硝基-2,3-二氢-1 H-苯并[ e ]吲哚-1-基）甲基磺酸盐前药的合成，该药物含有磺酸盐离去基团和7-取代的吸电子基团。这些被设计用于进行缺氧选择性代谢，以形成有效的DNA小沟烷基化剂。类似物17和24，包含磺酸苄酯离去基团和中性DNA小沟结合侧链，在体外抗增殖试验中显示HT29人癌细胞的缺氧细胞毒性比（HCR）> 1000。四个类似物在一组八种人类癌细胞系中维持较大的HCR。在克隆形成分析中，19HT29细胞的HCR显示为4090。还制备了十种可溶性磷酸盐前药，并以无毒剂量在体内，单独或与放射联合在SiHa人肿瘤异种移植物中进行了评估。化合物34和39的缺氧log 10细胞杀伤（LCK）分别为1.78和2.71，与先前报道的氯化物或溴化物类似物具有同等或更高的活性，因此显示出作为缺氧激活的前药的杰出前景。

  DOI：

  10.1021/jm201717y
• 作为产物：
  描述：

  4-(2-氯乙基)吗啉 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 sodium hydroxide 、 水 、 氢气 、 sodium nitrite 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 水 、 甲苯 为溶剂， 20.0 ℃ 、399.9 kPa 条件下， 反应 31.67h， 生成 5-[(2-morpholin-4-yl)ethoxy]-1H-indole-2-carboxylic acid hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  细胞毒性抗生素 CC-1065 及其前药类似物的新型水溶性 DNA 结合亚基的合成

  摘要：

  新的水溶性 indole-2-羧酸衍生物（7、13、21 和 25）在 C-5 处带有一个叔氨基官能团的取代基已经被制备出来。这些新的 DNA 结合亚基可用于合成细胞毒性抗生素 CC-1065 的新类似物及其相应的前药，用于选择性治疗癌症中的抗体导向酶前药治疗 (ADEPT)。 (© Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 69451 Weinheim, Germany, 2006)

  DOI：

  10.1002/ejoc.200500060

文献信息

• Influence of a Basic Side Chain on the Properties of Hypoxia-Selective Nitro Analogues of the Duocarmycins: Demonstration of Substantial Anticancer Activity in Combination with Irradiation or Chemotherapy
  作者：Moana Tercel、Ho H. Lee、Sunali Y. Mehta、Jean-Jacques Youte Tendoung、Sally Y. Bai、H. D. Sarath Liyanage、Frederik B. Pruijn

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00563

  日期：2017.7.13

  hypoxia-selective anticancer activity. The compounds incorporate 13 different amine-containing side chains designed to bind in the minor groove of DNA while spanning a wide range of base strength from pKa 9.64 to 5.24. The most favorable in vitro properties were associated with strongly basic side chains, but the greatest in vivo antitumor activity was found for compounds containing a weakly basic morpholine

  制备了一系列新的杜卡霉素的硝基类似物，并评估了其对缺氧的选择性抗癌活性。化合物结合设计为结合在DNA的小沟，同时跨越宽范围的碱强度从第13页不同的含胺的侧链ķ一个9.64到5.24。最有利的体外特性与强碱性侧链有关，但发现含有弱碱性吗啉的化合物具有最大的体内抗肿瘤活性。这适用于单药活性以及与放射或化学疗法（吉西他滨或多西他赛）联合使用的活性。结合单剂量的γ射线照射50以42μmol/ kg的剂量清除了一些SiHa宫颈癌异种移植物中可检测到的克隆原，并与吉西他滨组合使用耐受性良好的多剂量方案，同一化合物导致所有治疗的A2780卵巢肿瘤异种移植物退化。在后一个实验中，接受联合治疗的七只动物中有三只在第100天完全没有肿瘤。
• Optimised synthesis of a nitroCBI hypoxia-activated prodrug with substantial anticancer activity
  作者：Ho H. Lee、Benjamin D. Dickson、Ralph J. Stevenson、Shangjin Yang、Moana Tercel

  DOI：10.1016/j.tet.2019.04.027

  日期：2019.5

  optimised synthesis of a hypoxia-activated anticancer prodrug related to the duocarmycin family of natural products is described. The improved 10-step synthesis increases the overall yield from 4.4% to over 40% while requiring just 2 chromatography-based purifications. The most significant improvements optimise the isomer distribution in a key chlorosulfonylation reaction, and facilitate the removal of tin

  描述了与天然产物杜卡霉素家族有关的缺氧激活的抗癌前药的优化合成方法。改进的10步合成将总收率从4.4％提高到40％以上，而仅需进行2次基于色谱的纯化。最重要的改进是在关键的氯磺酰化反应中优化了异构体的分布，并促进了从氢化三丁基锡介导的自由基反应中去除锡残留物。还报道了改进的两个侧链的制备。该新方法为获得足够的材料提供了实用途径，以支持先进的功效和毒理学评估。
• Water-Soluble CC-1065 Analogs and Their Conjugates
  申请人：Beusker Patrick Henry

  公开号：US20090318668A1

  公开（公告）日：2009-12-24

  This invention relates to novel analogs of the DNA-binding alkylating agent CC-1065 and to their conjugates. Furthermore this invention concerns intermediates for the preparation of said agents and their conjugates. The conjugates are designed to release their (multiple) payload after one or more activation steps and/or at a rate and time span controlled by the conjugate in order to selectively deliver and/or controllably release one or more of said DNA alkylating agents. The agents, conjugates, and intermediates can be used to treat an illness that is characterized by undesired (cell) proliferation. As an example, the agents and the conjugates of this invention may be used to treat a tumor.

  这项发明涉及DNA结合烷基化剂CC-1065的新型类似物及其结合物。此外，该发明涉及用于制备上述剂和它们的结合物的中间体。这些结合物设计为在一个或多个激活步骤之后以及/或由结合物控制的速率和时间跨度下释放它们的（多种）荷载，以便选择性地传递和/或可控地释放一个或多个所述的DNA烷基化剂。这些剂、结合物和中间体可用于治疗以不良（细胞）增殖为特征的疾病。例如，这项发明的剂和结合物可用于治疗肿瘤。
• The effect of a bromide leaving group on the properties of nitro analogs of the duocarmycins as hypoxia-activated prodrugs and phosphate pre-prodrugs for antitumor therapy
  作者：Ralph J. Stevenson、William A. Denny、Amir Ashoorzadeh、Frederik B. Pruijn、Wouter F. van Leeuwen、Moana Tercel

  DOI：10.1016/j.bmc.2011.08.045

  日期：2011.10

  (nitroCBIs) of the antitumor antibiotic duocarmycins are a new class of hypoxia activated prodrugs. These compounds undergo hypoxia-selective metabolism to form potent DNA alkylating agents. A series of four nitroCBI alcohol prodrugs containing a bromide rather than chloride or sulfonate leaving group was synthesized. In assays for in vitro hypoxia-selective cytotoxicity against human tumor cell lines

  硝基塞科抗肿瘤抗生素Duocarcincins的类似物（nitroCBIs）是一类新型的缺氧激活前药。这些化合物进行缺氧选择性代谢，形成有效的DNA烷基化剂。合成了一系列四个含有溴化物而不是氯化物或磺酸盐离去基团的硝基CBI醇前药。在针对人类肿瘤细胞系的体外低氧选择性细胞毒性测定中，两种带有DNA小沟结合基本侧链的溴化物在HT29细胞中的缺氧细胞毒性比（HCR）为52-286，在SiHa细胞中的41-43。这些值与先前报道的相关氯化物类似物比较好。合成了溴化物的相应的更具水溶性的磷酸盐前药，并评估了其对SiHa人肿瘤异种移植物的体内抗肿瘤活性。所有四种磷酸盐，在无毒剂量下可杀死10个细胞，其杀灭率为0.87–2.80，与氯离子类似物的杀伤力相当或更高。
• Selective Treatment of Cancer: Synthesis, Biological Evaluation and Structural Elucidation of Novel Analogues of the Antibiotic CC-1065 and the Duocarmycins
  作者：Lutz F. Tietze、Felix Major、Ingrid Schuberth、Dirk A. Spiegl、Birgit Krewer、Katja Maksimenka、Gerhard Bringmann、Jörg Magull

  DOI：10.1002/chem.200700113

  日期：2007.5.25

  Novel diastereomerically pure beta-D-galactosidic prodrugs (+)-12 a-e of the cytotoxic antibiotics CC-1065 and the duocarmycins were prepared for an antibody directed enzyme prodrug therapy (ADEPT) using 4 as a substrate via a radical cyclization to give rac-5 and rac-6 followed by a chromatographic resolution of the enantiomers of rac-5, glycosidation and linkage to the DNA-binding units 10 a-e. These

  制备了新的非对映体纯的β-D-半乳糖苷细胞毒抗生素（+）-12 ae细胞毒性抗生素CC-1065和双霉素，用于抗体导向的酶前药治疗（ADEPT），使用4作为底物，通过自由基环化作用得到rac-参照图5和rac-6，然后对rac-5的对映异构体进行色谱分离，糖基化和与DNA结合单元10ae的键合。这些只有轻微毒性的化合物可以在恶性细胞表面被抗体-β-D-半乳糖苷酶偶联物酶解，产生细胞毒性药物，然后将其烷基化。新的前药在体外细胞毒性试验中进行了测试，分别显示（+）-12 a和（+）-12 b的出色QIC（50）值分别为4800和4300。