PNU-159682 | 202350-68-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 蒽环类药物
• 英文名称: PNU-159682
• 英文别名: 3'-deamino-3'',4'-anhydro-[2''(S)-methoxy-3''(R)-oxy-4''-morpholinyl]doxorubicin；(7S,9S)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-7-[[(2S,4R,6S,7S,9R,10S)-10-methoxy-6-methyl-5,8,11-trioxa-1-azatricyclo[7.4.0.02,7]tridecan-4-yl]oxy]-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione
• CAS: 202350-68-3
• 化学式: C₃₂H₃₅NO₁₃
• 分子量: 641.629
• InChiKey: SLURUCSFDHKXFR-WWMWMSKMSA-N

物化性质

• 沸点：
  838.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.58±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO: 2mg/mL, clear

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  191
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  14

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

PNU-159682 是蒽环类新霉素代谢产物的代谢产物，是一种 DNA 拓扑异构酶 I (Topo I) 抑制剂，具有出色的细胞毒性。在ADC 合成中，PNU-159682 是一种比阿霉素更具优势的选择，并且可以用于开发新的抗癌药物。

细胞活性实验

在体外实验中，当暴露HT-29、A2780、DU145、EM-2、Jurkat 和 CEM 细胞 1 小时后，在无药物培养基中继续培养 72 小时，PNU-159682 在低浓度（0-500 nM）下表现出极强的细胞毒性作用。它的 IC70 值在亚纳摩尔范围内（0.07-0.58 nM），显著低于 MMDX 和阿霉素。

体内研究

PNU-159682 在小鼠L1210白血病模型中单次静脉注射 15 μg/kg 是最大耐受剂量，并且表现出较强的抗肿瘤活性，延长生存期达29%。同样地，PNU-159682 在 MX-1 人乳腺癌裸鼠异种移植瘤模型中的治疗效果显著，在第39天时有四只小鼠完全缓解了肿瘤。

细胞活性实验

细胞系： HT-29, A2780, DU145, EM-2, Jurkat 和 CEM 细胞
浓度： 0-500 nM
孵育时间： 首先暴露于 PNU-159682 中 1 小时，然后在无药物培养基中继续培养72小时
结果： 在低剂量（0.07-0.58 nM）下表现出比 MMDX 和阿霉素更强的活性。

体内研究

PNU-159682 单次静脉注射 4 μg/kg，在3个周期、每7天一次，持续40天后在 MX-1 人乳腺癌裸鼠异种移植瘤模型中表现出良好的治疗效果。此外，在BJAB.Luc 模型中单剂量 2 mg/kg 的 PNU-159682 结合抗CD22 抗体的疗效与 vc-MMAE 相当，且单剂药物可使肿瘤停顿长达三周。

动物模型： 四到六周龄雌性 CD-1 裸鼠 MX-1 肿瘤片
剂量： 4 μg/kg
给药方式： 静脉注射；每7天一次，共3个周期，持续40天
结果： PNU-159682 在 MX-1 人乳腺癌异种移植瘤中表现出抗肿瘤效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  PNU-159682 在 氨 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 40.0h， 生成 (8S,10S)-6,8,11-trihydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-12-imino-1-methoxy-10-[[(2S,4R,6S,7S,9R,10S)-10-methoxy-6-methyl-5,8,11-trioxa-1-azatricyclo[7.4.0.02,7]tridecan-4-yl]oxy]-9,10-dihydro-7H-tetracen-5-one
  参考文献：
  名称：

  PNU-159682抗体药物偶联物（ADC）的评估

  摘要：

  PNU-159682是新霉素的高效次级代谢产物，属于天然蒽环类药物。由于其极高的效力和仅部分了解的作用机理，因此被认为是开发用于抗体药物偶联物（ADC）的新的连接剂套件的有趣起点。在小分子上探索了结构活性关系，这导致开发出六种用于与抗体缀合的接头药物。在这里，我们描述了新型PNU-159682衍生物的合成以及随后的接头药物以及小分子和ADC的相应生物学评估。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2020.127640
• 作为产物：
  描述：

  在 四丁基氟化铵 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 0.58h， 以25%的产率得到PNU-159682
  参考文献：
  名称：

  一种用于抗体药物偶联物的药物毒素PNU- 159682的制备方法及其中间体

  摘要：

  本发明提供一种用于制备抗体偶联药物的药物毒素PNU‑159682(吗啉基蒽环衍生物)的方法及该制备方法中涉及的中间体。本发明的制备方法通过引入保护基团和改用容易放大的试剂从而提高了工艺的稳定性、实用性和可放大性；本发明的制备方法降低了放大生产时的危险性和操作难度；制备生产操作简便。

  公开号：

  CN110776501B
• 作为试剂：
  描述：

  1-({[(6-{2-oxo-2-[(2S,4S)-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-4-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-methoxy-1-methyloctahydro-1H-pyrano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-yl]oxy}-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahydrotetracen-2-yl]ethoxy}tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methoxy]acetyl}oxy)pyrrolidine-2,5-dione 、 N-(2-氨基乙基)马来酰亚胺三氟乙酸盐 、 三乙胺 在 氩 、 hexane-diethyl ether 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 silica gel 、 PNU-159682 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 以12.2 mg (red solid, yield calculated on PNU-159682=20%) of 51 as a diasteroisomeric mixture的产率得到N-[2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethyl]-2-[(6-{2-oxo-2-[(2S,4S)-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-4-{[(1S,3R,4aS,9S,9aR,10aS)-9-methoxy-1-methyloctahydro-1H-pyrano[4',3':4,5][1,3]oxazolo[2,3-c][1,4]oxazin-3-yl]oxy}-6-methylidene-11-oxo-1,2,3,4,6,11-hexahydrotetracen-2-yl]ethoxy}tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methoxy]acetamide
  参考文献：
  名称：

  ANTHRACYCLINE DERIVATIVE CONJUGATES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ANTITUMOR COMPOUNDS

  摘要：

  本发明涉及治疗有用的蒽环类化合物与载体的结合物，例如多克隆和单克隆抗体、天然或合成来源的蛋白质或肽类；其制备方法、含有它们的药物组合物以及在治疗某些哺乳动物肿瘤中的应用。

  公开号：

  US20120130059A1

文献信息

• [EN] COMPOUNDS COMPRISING CLEAVABLE LINKER AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS COMPRENANT UN LIEUR CLIVABLE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：INTOCELL INC

  公开号：WO2019008441A1

  公开（公告）日：2019-01-10

  Provided are a compound including a cleavable linker, a use thereof, and an intermediate compound for preparing the same, and more particularly, the compound including a cleavable linker of the present invention may include an active agent (for example, a drug, a toxin, a ligand, a probe for detection, etc.) having a specific function or activity, a SO2 functional group which is capable of selectively releasing the active agent, and a functional group which triggers a chemical reaction, a physicochemical reaction and/or a biological reaction by external stimulation, and may further include a ligand (for example, oligopeptide, polypeptide, antibody, etc.) having binding specificity for a desired target receptor.

  提供了一种包括可切割连接物的化合物，其用途，以及用于制备该化合物的中间体化合物，更具体地，本发明的包括可切割连接物的化合物可能包括具有特定功能或活性的活性剂（例如，药物，毒素，配体，用于检测的探针等），能够选择性释放活性剂的SO2官能团，以及通过外部刺激触发化学反应，物理化学反应和/或生物反应的官能团，并且还可以包括具有与所需靶受体结合特异性的配体（例如，寡肽，多肽，抗体等）。
• [EN] LIGAND-DRUG-CONJUGATE COMPRISING A SINGLE MOLECULAR WEIGHT POLYSARCOSINE<br/>[FR] CONJUGUÉ LIGAND-MÉDICAMENT COMPRENANT UNE POLYSARCOSINE DE MASSE MOLÉCULAIRE UNIQUE
  申请人：MABLINK BIOSCIENCE

  公开号：WO2019081455A1

  公开（公告）日：2019-05-02

  The invention relates to a Ligand-Drug-Conjugate (LDC) comprising a single molecular weight homopolymer, in particular a single molecular weight polysarcosine.

  这项发明涉及一种配体-药物共轭物（LDC），包括单一分子量同聚物，特别是单一分子量聚肌氨酸。
• Di-substituted maleic amide linker for antibody drug conjugating and preparation method and use thereof
  申请人：Mabwell (shanghai) Bioscience Co., Ltd.

  公开号：US10987430B2

  公开（公告）日：2021-04-27

  Provided in the present invention are a di-substituted maleic amide linker conjugated to an antibody and a preparation method and use thereof. In particular, the present invention conjugates a strongly cytotoxic active substance to a biomacromolecule through a class of new linkers. The class of linkers can selectively act simultaneously with disulphide chains, so as to greatly improve the substance homogeneity of a conjugate. The conjugate prepared by the linker of the present invention has a high inhibitory activity on a cell strain expressing the corresponding antigen. Also provided is a method for preparing the above-mentioned conjugate and the use.

  本发明提供了一种二取代马来酰胺连接物与抗体结合的制备方法及其用途。具体而言，本发明通过一类新连接物将一种强烈细胞毒活性物质与生物大分子结合。这类连接物可以与二硫键同时选择性地作用，从而极大地提高结合物质的均一性。本发明连接物制备的结合物对表达相应抗原的细胞株具有高抑制活性。还提供了制备上述结合物的方法和用途。
• [EN] HINDERED DISULFIDE DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS MÉDICAMENTEUX À PONT DISULFURE ENCOMBRÉ
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2017064675A1

  公开（公告）日：2017-04-20

  The invention relates generally to disulfide drug conjugates wherein a linker comprising a sulfur-bearing carbon atom substituted with at least one hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl is conjugated by a disulfide bond to a cysteine sulfur atom of a targeting carrier, and wherein the linker is further conjugated to a drug moiety. The invention further relates to activated linker-drug conjugates suitable for conjugation to a targeting carrier by a disulfide bond. The invention further relates to methods for preparing hindered disulfide drug conjugates.

  该发明一般涉及二硫键药物偶联物，其中含有至少一个被至少一个碳氢化合物或取代碳氢化合物所取代的含硫碳原子的连接剂通过二硫键与靶向载体的半胱氨酸硫原子偶联，并且连接剂进一步与药物部分偶联。该发明进一步涉及适合通过二硫键与靶向载体偶联的活化连接剂-药物偶联物。该发明还进一步涉及制备受阻二硫键药物偶联物的方法。
• ANTHRACYCLINE DISULFIDE INTERMEDIATES, ANTIBODY-DRUG CONJUGATES AND METHODS
  申请人：GENENTECH, INC.

  公开号：US20160074528A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  The invention provides antibody-drug conjugates comprising an antibody conjugated to an anthracycline drug moiety via a disulfide linker, anthracycline disulfide intermediates, and methods of using the antibody-drug conjugates.

  该发明提供了抗体-药物偶联物，包括通过二硫键连接器将抗体与蒽环类药物部分偶联的抗体，蒽环二硫中间体，以及使用抗体-药物偶联物的方法。