阿霉素醇 | 54193-28-1

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 其它抗生素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 蒽环类药物
• 中文名称: 阿霉素醇
• 中文别名: 阿霉素；阿霉素醇标准品
• 英文名称: Doxorubicinol
• 英文别名: adriamycinol；doxorubicin；13-dihydrodoxorubicin；(7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-[(1S)-1,2-dihydroxyethyl]-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione
• CAS: 54193-28-1
• 化学式: C₂₇H₃₁NO₁₁
• 分子量: 545.543
• InChiKey: NKZRZOVSJNSBFR-FEMMEMONSA-N

物化性质

• 沸点：
  828.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.61±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  209
• 氢给体数：
  7
• 氢受体数：
  12

制备方法与用途

作用机制

阿霉素属于蒽环类广谱抗肿瘤抗生素，其主要作用机制是通过进入细胞核与DNA结合，从而抑制核酸合成和有丝分裂。

应用

盐酸阿霉素具有广泛的抗实验性肿瘤效果，并对拓扑异构酶也有抑制作用。该药物适用于急性白血病、恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤等疾病治疗。

制备过程

1. 发酵液预处理：将2000升阿霉素发酵液加入1N盐酸，调节pH值至1.0后进行酸化。3小时后，使用板框过滤得到约1650升预提纯溶液。经高效液相色谱（HPLC）检测，该溶液含阿霉素1000克，色谱含量为16%。

2. 树脂吸附与洗脱：将上述预提纯溶液用100升HP20树脂进行吸附。吸附完成后，使用300升10%（体积比）乙醇水溶液，并调pH值至2.0作为预洗液进行预洗操作。随后，再采用400升50%（体积比）乙醇水溶液并同样调整pH值为2.0进行洗脱。最终收集合格的洗脱液300升。经检测，这些洗脱液中含阿霉素800克，色谱含量达到79%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿霉素醇 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 生成 阿霉素
  参考文献：
  名称：

  Impairment of myocardial contractility by anticancer anthracyclines: role of secondary alcohol metabolites and evidence of reduced toxicity by a novel disaccharide analogue

  摘要：

  蒽环类抗癌药物多柔比星（DOX）会导致心肌毒性。其侧链羰基通过酶促还原作用转化为次级醇代谢物，而该代谢物被认为与心脏毒性相关。因此，我们监测了暴露于DOX或两种生成较少次级醇代谢物的类似物（表柔比星EPI和新型二糖基蒽环类化合物MEN 10755）的雄性大鼠右心室条的负性变时作用（定义为对舒张后收缩的抑制作用）。 30μM EPI的摄取率高于DOX，但由于其对羰基还原具有抗性，导致形成相同数量的醇代谢物。MEN 10755表现出摄取受损，因此形成了最低水平的醇代谢物。相应地，DOX和EPI抑制了舒张后收缩约40–50%，而MEN 10755抑制了约6%。 100μM EPI表现出与DOX相等的摄取率，但形成了约50%的醇代谢物减少。100μM MEN 10755仍然表现出最低摄取率，并形成了较EPI约60%的醇代谢物减少。在这些条件下，DOX对舒张后收缩的抑制作用为88%。EPI和MEN 10755的抑制作用分别为DOX的约18%（P<0.05）和约80%（P<0.001）。 30–100μM DOX、EPI或MEN 10755的负性变时作用与细胞中醇代谢物的水平（r=0.88，P<0.0001）和羰基蒽环类药物的水平（r=0.79，P<0.0001）相关。然而，多重比较显示，醇代谢物在抑制收缩性方面的效果比羰基蒽环类药物高出约20–40倍。因此，通过化学手段（如侧链缬氨酸酯化）增加MEN 10755的摄取和转化为醇代谢物（而不是保留为羰基形式），可以增强其负性变时作用。 这些结果表明，次级醇代谢物是心脏毒性的关键介导因素。减少摄取并限制向醇代谢物转化的形成，可能会使MEN 10755比DOX和EPI更具心脏耐受性。 英国药理学杂志 (2001) 134, 1271–1278; doi:10.1038/sj.bjp.0704369

  DOI：

  10.1038/sj.bjp.0704369
• 作为产物：
  描述：

  阿霉素 在 recombinant human carbonyl reductase isoform 3 with amino-terminal His₆ tag 、 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 阿霉素醇
  参考文献：
  名称：

  Naturally Occurring Variants of Human CBR3 Alter Anthracycline In Vitro Metabolism

  摘要：

  多柔比星（Doxorubicin，DOX）和达乌诺比星（daunorubicin，DAUN）是蒽环类抗癌药；然而，它们的药代动力学在患者之间存在相当大的差异。这种患者间的差异部分归因于编码羰基还原酶的基因中的非同义单核苷酸多态性（ns-SNPs）改变了代谢。本研究探讨了 CBR3 基因中七种天然存在的 ns-SNPs 对蒽环类药物体外代谢为多柔比星醇和达乌比星醇的影响。动力学测定法利用纯化的组氨酸标记的人 CBR3 野生型和变异型酶，通过高效液相色谱分离和荧光检测来测量代谢物水平。与野生型酶相比，V224M、C4Y 和 V93I 变体导致两种蒽环类化合物的最大反应速度（V max）显著降低，而 M235L 变体仅导致 DOX 的最大反应速度显著降低。发现 V244M 变体对 DAUN 以及 C4Y 和 V93I 变体对 DOX 的底物亲和力都有显著提高。对于 DAUN 和 DOX，V244M、C4Y 和 V93I 变体的催化效率值明显低于野生型。此外，对于野生型酶及其变体来说，DOX 是比 DAUN 更好的底物。HapMap分析表明，在HapMap项目研究的11个种族人群中，可能会出现携带C4Y和V244M突变的单倍型。我们制备的双突变体与野生型酶和单突变体相比，活性明显降低。这些发现表明，人类 CBR3 中常见的 ns-SNPs 会显著改变 DOX 和 DAUN 的体外代谢。

  DOI：

  10.1124/jpet.109.160614

文献信息

• Defective Taxane Stimulation of Epirubicinol Formation in the Human Heart: Insight into the Cardiac Tolerability of Epirubicin-Taxane Chemotherapies
  作者：Emanuela Salvatorelli、Pierantonio Menna、Luca Gianni、Giorgio Minotti

  DOI：10.1124/jpet.106.116160

  日期：2007.2

  The antitumor anthracycline doxorubicin induces a dose-related cardiotoxicity that correlates with the myocardial levels of its secondary alcohol metabolite doxorubicinol. Combining doxorubicin with taxanes such as paclitaxel or docetaxel may aggravate cardiotoxicity, presumably because the taxanes cause an allosteric-like stimulation of cytoplasmic aldehyde reductases that convert doxorubicin to doxorubicinol in the heart. A less severe aggravation of cardiotoxicity was observed on combining taxanes with epirubicin, a closely related analog of doxorubicin; therefore, we characterized whether the cardiac tolerability of epirubicin-taxane therapies could be due to a defective taxane stimulation of the conversion of epirubicin to its secondary alcohol metabolite epirubicinol. Comparisons between doxorubicin and epirubicin in isolated human heart cytosol showed that epirubicin exhibited a lower V max/ K m value for reaction with aldehyde reductases and a defective stimulation of epirubicinol formation by paclitaxel or docetaxel. A similar pattern occurred in the soluble fraction of human myocardial strips incubated in plasma with anthracyclines and paclitaxel or docetaxel, formulated in their clinical vehicles Cremophor EL or polysorbate 80. Doxorubicin, but not epirubicin, was also able to generate reactive oxygen species in the membrane fraction of myocardial strips; however, the levels of doxorubicin-derived reactive oxygen species were not further augmented by paclitaxel. These results support the notion that taxanes might aggravate the cardiotoxicity of doxorubicin through a specific stimulation of doxorubicinol formation. The failure of paclitaxel or docetaxel to stimulate epirubicinol formation therefore uncovers an important determinant of the improved cardiac tolerability of epirubicin-taxane combinations.

  抗肿瘤蒽环类阿霉素会引起剂量相关的心脏毒性，该毒性与其二级醇代谢物阿霉素的心肌水平相关。阿霉素与紫杉醇或多西紫杉醇等紫杉烷类药物联合使用可能会加重心脏毒性，可能是因为紫杉烷类药物会引起细胞质醛还原酶的变构样刺激，从而在心脏中将阿霉素转化为阿霉素。将紫杉烷类药物与表柔比星（阿霉素的一种密切相关的类似物）联合使用时，观察到心脏毒性的加重程度较轻。因此，我们表征了表阿霉素-紫杉烷疗法的心脏耐受性是否可能是由于紫杉烷刺激表阿霉素转化为其二级醇代谢物表阿霉素的缺陷所致。在分离的人心脏细胞质中对阿霉素和表阿霉素进行比较表明，表阿霉素与醛还原酶反应时表现出较低的 V max/K m 值，并且紫杉醇或多西他赛对表阿霉素形成的刺激有缺陷。在血浆中与蒽环类药物和紫杉醇或多西紫杉醇一起孵育的人心肌条的可溶部分也出现了类似的模式，这些心肌条是在其临床载体 Cremophor EL 或多西他赛 80 中配制的。多柔比星（但不是表柔比星）也能够在膜中产生活性氧。心肌条的分数；然而，紫杉醇并没有进一步提高阿霉素衍生的活性氧的水平。这些结果支持紫杉烷类可能通过特异性刺激阿霉素形成而加重阿霉素的心脏毒性的观点。因此，紫杉醇或多西紫杉醇不能刺激表柔比星醇形成，揭示了表柔比星-紫杉烷组合改善心脏耐受性的重要决定因素。
• Penco, Sergio; Cassinelli, Giuseppe; Vigevani, Aristide, Gazzetta Chimica Italiana, 1985, vol. 115, # 3, p. 195 - 198
  作者：Penco, Sergio、Cassinelli, Giuseppe、Vigevani, Aristide、Zini, Pierangelo、Rivola, Giovanni、Arcamone, Federico

  DOI：——

  日期：——