dithymidylyl-3',5'-phosphorothioate | 41548-34-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - （3'->5'）-二核苷酸和类似物
• 英文名称: dithymidylyl-3',5'-phosphorothioate
• 英文别名: Dithymidine 3',5'-phosphothioate；d(TpsT)；5'-dTT；d(TpT)；TpsT；1-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-[[[(2R,3S,5R)-2-(hydroxymethyl)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxy-sulfanylphosphoryl]oxymethyl]oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione
• CAS: 41548-34-9
• 化学式: C₂₀H₂₇N₄O₁₁PS
• 分子量: 562.494
• InChiKey: BAYJGGZTPVYYDX-GOBUZWBYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.4
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  229
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  dithymidylyl-3',5'-phosphorothioate 在 碘 作用下， 以 吡啶 、 水 为溶剂， 反应 16.0h， 以100%的产率得到thymidilyl(3'-5')thymidine
  参考文献：
  名称：

  通过H膦酸酯方法合成混合骨架主链寡核苷酸的有效氧化剂。

  摘要：

  已经开发了四氯化碳，N-甲基吗啉（NMM），吡啶和水在乙腈中的混合物，用于将二核苷H-膦酸酯二酯氧化为相应的磷酸盐。发现该系统对氨基磷酸酯（PN）和硫代磷酸酯（PS）键是惰性的，并且已成功应用于混合骨干寡核苷酸（MBO）的固相合成。

  DOI：

  10.1016/s0968-0896(02)00615-6
• 作为产物：
  描述：

  3'-O-acetylthymidine 在 四氮唑 、 二氯乙酸 、 四丁基氟化铵 、 苯基二硫化物 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 生成 dithymidylyl-3',5'-phosphorothioate
  参考文献：
  名称：

  β-甲硅烷基乙基保护的O，O，O-和O，O，S-三烷基硫代磷酸酯的合成与脱保护

  摘要：

  在低聚硫代磷酸酯合成中使用的条件下，官能化的2-（二苯基甲基甲硅烷基）乙基保护的硫代磷酸胸苷-二聚体易于获得和稳定。氢氧化铵的脱保护作用是通过β片段化来实现的。甲胺和四丁基氟化铵可快速选择性地除去O，O，O-和O，O，S-三烷基硫代磷酸酯的DPSE保护基。

  DOI：

  10.1016/0040-4039(96)00228-6

文献信息

• O-Selectivity and Utility of Phosphorylation Mediated by Phosphite Triester Intermediates in the N-Unprotected Phosphoramidite Method
  作者：Akihiro Ohkubo、Yusuke Ezawa、Kohji Seio、Mitsuo Sekine

  DOI：10.1021/ja048125h

  日期：2004.9.1

  molecular orbital interactions between the reactive intermediates and the nucleophiles such as the amino or hydroxyl groups of nucleosides. Furthermore, longer oligonucleotides were synthesized not only by a manual operation but also by a DNA synthesizer. The utility of our new method was demonstrated by the successful synthesis of a base-labile modified oligodeoxyribonucleotide having 4-N-acetyldeoxycytidine

  以前，由于 dA 和 dC 的氨基对三价磷 (III) 型亚磷酸化试剂具有高反应性，因此无法在 N-未保护的亚磷酰胺方法中进行聚合物载体上的 O 选择性磷酸化。在本文中，我们开发了一种名为“活化亚磷酸酯方法”的新偶联策略，其中亚磷酸三酯中间体 1 介导了亚磷酸化。将 1-羟基苯并三唑作为促进剂应用于固相合成导致了优异的 O-选择性超过 99.7%。这种 O 选择性可以通过反应中间体和亲核试剂（如核苷的氨基或羟基）之间的前沿分子轨道相互作用来解释。此外，更长的寡核苷酸不仅可以通过手动操作合成，也可以通过 DNA 合成仪合成。通过成功合成具有 4-N-乙酰脱氧胞苷残基的碱不稳定修饰寡脱氧核糖核苷酸，证明了我们新方法的实用性。最后，通过使用 6-三氟甲基-1-羟基苯并三唑和苯并咪唑鎓三氟甲磺酸盐的组合试剂，可以以良好的产率合成含有 dA 或 dC 的 DNA 20 聚体。
• Acylphosphonates
  作者：Mitsuo Fujii、Kouji Ozaki、Mitsuo Sekine、Tsujiaki Hata

  DOI：10.1016/s0040-4020(01)81630-6

  日期：1987.1

  synthesized by a new method via dideoxyribonucleoside 2,2,2-trichloroethoxycarbonylphosphonates and aroylphosphonates. The conversion of dideoxyribonucleoside 2,2,2-trichloroethoxycarbonylphosphonates to dideoxyribonucleoside trimethylsilyl phosphites by treatment with Me3SiCl-Zn-acetylacetone proceeded with retention configuration at phosphorus. The silyl phosphite intermediates were converted to the phosphorothioates

  通过二脱氧核糖核苷2,2,2-三氯乙氧基羰基膦酸酯和芳酰基膦酸酯通过新方法合成了脱氧核糖核苷硫代磷酸酯。通过用Me 3 SiCl-Zn-乙酰丙酮处理，将双脱氧核糖核苷2,2,2-三氯乙氧基羰基膦酸酯转化为双脱氧核糖核苷三甲基甲硅烷基亚磷酸酯，在磷处具有保留构型。通过用硫原位处理将亚磷酸甲硅烷基酯中间体转化为硫代磷酸酯。通过n-BuNH 2的作用，很容易将芳酰基从8-11上除去，并通过单质硫处理原位转化为双脱氧核糖核苷硫代磷酸酯中的仅一种非对映异构体（Rp-构型）。
• Diastereomerically pure nucleoside-5′-O-(2-thio-4,4-pentamethylene-1,3,2-oxathiaphospholane)s-Substrates for synthesis of P-chiral derivatives of nucleoside-5′-O-phosphorothioates
  作者：Agnieszka Tomaszewska、Piotr Guga、Wojciech J. Stec

  DOI：10.1002/chir.20905

  日期：2011.3

  A method for stereocontrolled chemical synthesis of P‐substituted nucleoside 5′‐O‐phosphorothioates has been elaborated. Selected 3′‐O‐acylated deoxyribonucleoside‐ and 2′,3′‐O,O‐diacylated ribonucleoside‐5′‐O‐(2‐thio‐4,4‐pentamethylene‐1,3,2‐oxathiaphospholane)s were chromatographically separated into P‐diastereomers. Their reaction with anions of phosphorus‐containing acids was highly stereoselective

  拟定了一种立体控制化学合成P-取代核苷5'- O-硫代磷酸酯的方法。选择3' ø -acylated deoxyribonucleoside-和2'，3'- O，O- -diacylated核糖核苷-5'- Ö - （2-硫代-4,4-五亚甲基-1,3,2-oxathiaphospholane）类是色谱法分为P-非对映异构体。它们与含磷酸阴离子的反应具有很高的立体选择性（≥90％），并以令人满意的产率提供了相应的P-手性α-硫代二磷酸及其膦酸酯类似物。手性，2011年。©2010 Wiley-Liss，Inc.。
• The 3-(<i>N</i>-<i>tert</i>-Butylcarboxamido)-1-propyl Group as an Attractive Phosphate/Thiophosphate Protecting Group for Solid-Phase Oligodeoxyribonucleotide Synthesis
  作者：Andrzej Wilk、Marcin K. Chmielewski、Andrzej Grajkowski、Lawrence R. Phillips、Serge L. Beaucage

  DOI：10.1021/jo0258608

  日期：2002.9.1

  Among the various phosphate/thiophosphate protecting groups suitable for solid-phase oligonucleotide synthesis, the 3-(N-tert-butylcarboxamido)-1-propyl group is one of the most convenient, as it can be readily removed, as needed, under thermolytic conditions at neutral pH. The deprotection reaction proceeds rapidly (t(1/2) approximately 100 s) through an intramolecular cyclodeesterification reaction

  在适用于固相寡核苷酸合成的各种磷酸酯/硫代磷酸酯保护基中，3-（N-叔丁基甲酰胺基）-1-丙基是最方便的基团之一，因为可以根据需要在热解下容易地将其除去。 pH中性条件。脱保护反应通过涉及酰胺功能的分子内环脱酯反应迅速进行（t（1/2）约100 s），并以2-（叔丁基亚氨基）四氢呋喃盐形式释放出磷酸/硫代磷酸酯基。使用廉价的原料将3-（N-叔丁基甲酰胺基）-1-丙基结合到脱氧核糖核苷亚磷酰胺1a-d中。1a-d在d（ATCCGTAGCTAAGGTCATGC）及其硫代磷酸酯类似物的固相合成中的偶联效率与市售的2-氰基乙基脱氧核糖核苷亚磷酰胺相当。将这些寡核苷酸在磷酸盐缓冲盐水（PBS缓冲液，pH 7.2）中于90摄氏度加热30分钟后，将其磷酸盐/硫代磷酸盐去保护。由于没有可检测到的核碱基修饰或明显的硫代磷酸酯脱硫发生，因此3-（N-叔丁基甲酰胺基）-1-丙基代表了2-氰乙基对于大规模制备治疗性寡核苷酸的有吸引力的替代方案。
• Hydroxyalkylated phosphoramidate, phosphoramidothioate and phosphorodiamidothioate derivatives as thiophosphate protecting groups in the development of thermolytic DNA prodrugs
  作者：Andrzej Grajkowski、Jacek Cieślak、Alexei Gapeev、Serge L. Beaucage

  DOI：10.1039/b9nj00692c

  日期：——

  The hydroxyalkylated phosphoramidate 4a, phosphoramidothioates 4b, 4e–j, and phosphorodiamidothioates 4c and 4d have been identified as a new class of heat-sensitive thiophosphate protecting groups in the development of thermolytic immunomodulatory DNA prodrugs. These alcohols are converted to their deoxyribonucleoside phosphoramidite derivatives 6a–j, which are then used in the preparation of the thermosensitive dinucleoside phosphorothioates 7a–j. The negatively charged thiophosphate protecting groups of 7a–b and 7e–j presumably undergo thermolytic cyclodeesterification at elevated temperature under essentially neutral conditions. The thiophosphate protecting groups of 7e and 7f show relatively rapid deprotection kinetics at 37 °C (t½ = 20 and 42 h, respectively) and are therefore suitable for the protection of phosphodiester functions flanking the CpG motifs of immunomodulatory DNA sequences, whereas the thiophosphate protecting groups of 7g–j with thermolytic deprotection half-lives in the range of 94–265 h at 37 °C are more appropriate for the thiophosphate protection of CpG motifs. Furthermore, the thermostability of the group protecting the thiophosphate function of 7a (t½ = 82 min at 90 °C) should offer adequate protection of the 5′- and/or 3′-terminal phosphodiester functions of DNA prodrugs against ubiquitous extracellular and intracellular exonucleases.

  羟基烷基磷酰胺盐（4a）、磷酰胺硫酸酯（4b、4e–j）和磷酸二酰胺硫酸酯（4c和4d）被确定为在热解免疫调节DNA前药开发中一种新的热敏硫酸酯保护基。这些醇类转化为其脱氧核糖核苷磷酰胺酸酯衍生物（6a–j），然后用于制备热敏的二核苷酸磷硫酸酯（7a–j）。7a-b和7e-j的带负电荷的硫酸酯保护基在基本中性条件下的高温下，可能经历热解环酯化。7e和7f的硫酸酯保护基在37 °C下显示出相对快速的去保护动力学（半衰期分别为20小时和42小时），因此适合于保护免疫调节DNA序列中CpG基序两侧的磷酸二酯功能，而7g–j的硫酸酯保护基在37 °C下的热解去保护半衰期为94–265小时，更适合用于CpG基序的硫酸酯保护。此外，7a中保护硫酸酯功能的保护基在90 °C下的热稳定性（半衰期为82分钟）应能有效保护DNA前药的5′和/或3′端磷酸二酯功能，免受普遍存在的细胞外和细胞内外切酶的影响。