(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,15’R)-6-chloro-N-(dimethylsulfamoyl)-15’-hydroxy-7'-methoxy-12’-methyl-13'-oxo-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'-[20]oxa[1,12]diazatetracyclo[14.7.2.0^3,6.0^19,24]pentacosa[8,16,18,24]tetraene]-15’-c arb oxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 四氢化萘
• 英文名称: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,15’R)-6-chloro-N-(dimethylsulfamoyl)-15’-hydroxy-7'-methoxy-12’-methyl-13'-oxo-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'-[20]oxa[1,12]diazatetracyclo[14.7.2.0^3,6.0^19,24]pentacosa[8,16,18,24]tetraene]-15’-c arb oxamide
• 英文别名: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,15'R)-6-chloro-N-(dimethylsulfamoyl)-15'-hydroxy-7'-methoxy-12'-methyl-13'-oxo-3,4-dihydro-2H-spiro-[naphthalene-1,22'-[20]oxa[1,12]diazatetracyclo[14.7.2.03,6.019,24]-pentacosa[8,16,18,24]tetraene]-15'-carboxamide；(4S,7aR,9aR,10S,11E,18R)-6'-chloro-N-(dimethylsulfamoyl)-18-hydroxy-10-methoxy-15-methyl-16-oxo-3',4',7,7a,8,9,9a,10,13,14,15,16,17,18-tetradecahydro-2'H,3H,5H-spiro[1,19-(ethanediylidene)cyclobuta[n][1,4]oxazepino[4,3-a][1,8]diazacyclohexadecine-4,1'-naphthalene]-18-carboxamide；(3'R,4S,6'R,7'S,8'E,15'R)-7-chloro-N-(dimethylsulfamoyl)-15'-hydroxy-7'-methoxy-12'-methyl-13'-oxospiro[2,3-dihydro-1H-naphthalene-4,22'-20-oxa-1,12-diazatetracyclo[14.7.2.03,6.019,24]pentacosa-8,16(25),17,19(24)-tetraene]-15'-carboxamide
• 化学式: C₃₆H₄₇ClN₄O₇S
• 分子量: 715.311
• InChiKey: ODNXKGMGHYJKEY-FZXJUDQJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  49
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  137
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,15’R)-6-chloro-N-(dimethylsulfamoyl)-15’-hydroxy-7'-methoxy-12’-methyl-13'-oxo-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'-[20]oxa[1,12]diazatetracyclo[14.7.2.0^3,6.0^19,24]pentacosa[8,16,18,24]tetraene]-15’-c arb oxamide 在 platinum(IV) oxide 、 氢气 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 1.0h， 以73%的产率得到(1S,3'R,6'R,7’S,15'R)-6-chloro-N-(dimethylsulfamoyl)-15'-hydroxy-7'-methoxy-12'-methyl-13'-oxo-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'-[20]oxa[1,12]diazatetracyclo[14.7.2.0^3,6.0^19,24]pentacosa[16,18,24]triene]-15’-c arb oxamide
  参考文献：
  名称：

  发现和体内评估具有α-羟基苯乙酸药效团或生物​​甾体的大环Mcl-1抑制剂。

  摘要：

  抗凋亡蛋白Mcl-1的过表达为某些癌细胞提供了生存优势，使对该蛋白的抑制成为治疗某些类型肿瘤的有吸引力的治疗靶标。在此，我们报告了我们为鉴定一系列以α-羟基苯基乙酸药效团或生物​​等位基因为特征的新型大环Mcl-1抑制剂所做的努力。这项工作导致发现1，一种有效的Mcl-1抑制剂（在OPM-2细胞活力测定中，IC 50 = 19 nM），在OPM-2多发性骨髓瘤异种移植模型中具有良好的药代动力学特性和出色的体内功效。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01310
• 作为产物：
  描述：

  cis-1,2-cyclobutane dicarboxylic anhydride 在 2-(morpholin-4-yl)-1-phenylpropan-1-ol 、 lithium aluminium tetrahydride 、 正丁基锂 、 Hoveyda-Grubbs catalyst second generation 、 Oxone 、 草酰氯 、 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物 、 lithium hydroxide monohydrate 、 碘苯二乙酸 、 sodium hexamethyldisilazane 、 sodium citrate 、 sodium cyanoborohydride 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N'-羰基二咪唑 、 三氟乙酸 、 potassium hydroxide 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醚 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 溶剂黄146 、 二甲基亚砜 、 甲苯 为溶剂， 反应 34.16h， 生成 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,15’R)-6-chloro-N-(dimethylsulfamoyl)-15’-hydroxy-7'-methoxy-12’-methyl-13'-oxo-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,22'-[20]oxa[1,12]diazatetracyclo[14.7.2.0^3,6.0^19,24]pentacosa[8,16,18,24]tetraene]-15’-c arb oxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] ALPHA-HYDROXY PHENYLACETIC ACID PHARMACOPHORE OR BIOISOSTERE MCL-1 PROTEIN ANTAGONISTS
  [FR] PHARMACOPHORES D'ACIDE ALPHA-HYDROXY PHÉNYLACÉTIQUE OU ANTAGONISTES DE LA PROTÉINE BIO-ISOSTÈRE MCL-1

  摘要：

  本文提供了髓系细胞白血病1蛋白（Mcl-1）抑制剂，其制备方法，相关的药物组合物，以及使用它们的方法。例如，本文提供了化合物I的结构，或其立体异构体；以及其药用盐和含有该化合物的药物组合物。本文提供的化合物和组合物可以用于治疗癌症等疾病或症状。

  公开号：

  WO2019173181A1

文献信息

• ALPHA-HYDROXY PHENYLACETIC ACID PHARMACOPHORE OR BIOISOSTERE MCL-1 PROTEIN ANTAGONISTS
  申请人：AMGEN INC.

  公开号：US20210047344A1

  公开（公告）日：2021-02-18

  Provided herein are myeloid cell leukemia 1 protein (Mcl-1) inhibitors, methods of their preparation, related pharmaceutical compositions, and methods of using the same. For example, provided herein are compounds of Formula I, or a stereoisomer thereof; and pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions containing the compounds. The compounds and compositions provided herein may be used, for example, in the treatment of diseases or conditions, such as cancer.
• Discovery and in Vivo Evaluation of Macrocyclic Mcl-1 Inhibitors Featuring an α-Hydroxy Phenylacetic Acid Pharmacophore or Bioisostere
  作者：Gwenaella Rescourio、Ana Z. Gonzalez、Salman Jabri、Brian Belmontes、Gordon Moody、Doug Whittington、Xin Huang、Sean Caenepeel、Mario Cardozo、Alan C. Cheng、David Chow、Hannah Dou、Adrie Jones、Ron C. Kelly、Yihong Li、Mike Lizarzaburu、Mei-Chu Lo、Rommel Mallari、Cesar Meleza、Yosup Rew、Scott Simonovich、Daqing Sun、Simon Turcotte、Xuelei Yan、Simon G. Wong、Evelyn Yanez、Manuel Zancanella、Jonathan Houze、Julio C. Medina、Paul E. Hughes、Sean P. Brown

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01310

  日期：2019.11.27

  Overexpression of the antiapoptotic protein Mcl-1 provides a survival advantage to some cancer cells, making inhibition of this protein an attractive therapeutic target for the treatment of certain types of tumors. Herein, we report our efforts toward the identification of a novel series of macrocyclic Mcl-1 inhibitors featuring an α-hydroxy phenylacetic acid pharmacophore or bioisostere. This work

  抗凋亡蛋白Mcl-1的过表达为某些癌细胞提供了生存优势，使对该蛋白的抑制成为治疗某些类型肿瘤的有吸引力的治疗靶标。在此，我们报告了我们为鉴定一系列以α-羟基苯基乙酸药效团或生物​​等位基因为特征的新型大环Mcl-1抑制剂所做的努力。这项工作导致发现1，一种有效的Mcl-1抑制剂（在OPM-2细胞活力测定中，IC 50 = 19 nM），在OPM-2多发性骨髓瘤异种移植模型中具有良好的药代动力学特性和出色的体内功效。
• [EN] ALPHA-HYDROXY PHENYLACETIC ACID PHARMACOPHORE OR BIOISOSTERE MCL-1 PROTEIN ANTAGONISTS<br/>[FR] PHARMACOPHORES D'ACIDE ALPHA-HYDROXY PHÉNYLACÉTIQUE OU ANTAGONISTES DE LA PROTÉINE BIO-ISOSTÈRE MCL-1
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2019173181A1

  公开（公告）日：2019-09-12

  Provided herein are myeloid cell leukemia 1 protein (Mcl-1) inhibitors, methods of their preparation, related pharmaceutical compositions, and methods of using the same. For example, provided herein are compounds of Formula I, or a stereoisomer thereof; and pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions containing the compounds. The compounds and compositions provided herein may be used, for example, in the treatment of diseases or conditions, such as cancer.

  本文提供了髓系细胞白血病1蛋白（Mcl-1）抑制剂，其制备方法，相关的药物组合物，以及使用它们的方法。例如，本文提供了化合物I的结构，或其立体异构体；以及其药用盐和含有该化合物的药物组合物。本文提供的化合物和组合物可以用于治疗癌症等疾病或症状。