tert-butyl (3S,5R)-3-[{[1-(4-methoxybutyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbonyl}(2-methylpropyl)amino]-5-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidine-1-carboxylate | 1202261-27-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 英文名称: tert-butyl (3S,5R)-3-[{[1-(4-methoxybutyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbonyl}(2-methylpropyl)amino]-5-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidine-1-carboxylate
• 英文别名: tert-butyl (3S,5R)-3-[[1-(4-methoxybutyl)benzimidazole-2-carbonyl]-(2-methylpropyl)amino]-5-(morpholine-4-carbonyl)piperidine-1-carboxylate
• CAS: 1202261-27-5
• 化学式: C₃₂H₄₉N₅O₆
• 分子量: 599.771
• InChiKey: FJAIPVSLKPGESB-RPBOFIJWSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.69
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (3S,5R)-3-[{[1-(4-methoxybutyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbonyl}(2-methylpropyl)amino]-5-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidine-1-carboxylate 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 15.0h， 以90%的产率得到1-(4-methoxybutyl)-N-(2-methylpropyl)-N-[(3S,5R)-5-(morpholin-4-yl)carbonylpiperidin-3-yl]-1H-benzimidazole-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  苯并咪唑衍生物作为口服活性肾素抑制剂的发现：优化3,5-二取代哌啶以改善药代动力学。

  摘要：

  我们先前确定了2-叔丁基-4-[（3-甲氧基丙基）氨基] -N-（2-甲基丙基）-N-[（3S，5R）-5-（吗啉-4-基羰基）哌啶-3- yl] pyrimidine-5-carboxamide 3作为有效的肾素抑制剂。由于3在大鼠中显示出不可接受的低生物利用度（BA），因此使用SBDD并着重于理化性质进行结构修饰，以改善其PK谱，同时保持肾素抑制活性。在嘧啶的4-位上连接的氨基转化为亚甲基可改善PK谱并降低肾素抑制活性。探索了具有碳侧链的新中心核，以提高效能。我们设计了一系列与亲脂性S3口袋相互作用的5元唑和稠合杂环。在修改过程中，通过与Thr77的羟基形成额外的氢键，肾素抑制活性得到增强。因此，发现了一系列新型的苯并咪唑衍生物作为有效的和口服可生物利用的肾素抑制剂。在这些化合物中，按剂量比，化合物13在食蟹猴中表现出的血浆肾素抑制能力比阿利吉仑高出五倍。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2018.04.051
• 作为产物：
  描述：

  4-氯丁基甲基醚 在 palladium 10% on activated carbon 、 四丁基溴化铵 、 氢气 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 potassium bromide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 95.0 ℃ 、100.0 kPa 条件下， 反应 14.67h， 生成 tert-butyl (3S,5R)-3-[{[1-(4-methoxybutyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbonyl}(2-methylpropyl)amino]-5-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  CRYSTAL OF AMIDE COMPOUND

  摘要：

  提供1-(4-甲氧丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啡啶-4-基甲酰)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺盐酸盐晶体，具有优越的肾素抑制活性，并可用作高血压引起的各种器官疾病的预防或治疗药物等。该晶体具有X射线粉末衍射图谱，在间隙（d）约为26.43±0.2、7.62±0.2和4.32±0.2埃的特征峰。

  公开号：

  US20130090337A1
• 作为试剂：
  描述：

  tert-butyl (3S,5R)-3-[(2-methylpropyl)amino]-5-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidine-1-carboxylate succinate 、 乙腈 、 potassium carbonate 、 1-(4-methoxybutyl)-2-(trichloromethyl)-1H-benzimidazole 在 Brine 、 柠檬酸 、 碳 、 甲苯 、 正庚烷 、 tert-butyl (3S,5R)-3-[{[1-(4-methoxybutyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbonyl}(2-methylpropyl)amino]-5-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidine-1-carboxylate 、 Toluene heptane 作用下， 以 甲苯 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 12.17h， 以to give tert-butyl (3S,5R)-3-[{[1-(4-methoxybutyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbonyl}(2-methylpropyl)amino]-5-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidine-1-carboxylate as a pale yellowish white crystalline powder (27.7 g, yield 74.2%)的产率得到tert-butyl (3S,5R)-3-[{[1-(4-methoxybutyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbonyl}(2-methylpropyl)amino]-5-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Crystal of amide compound

  摘要：

  本发明提供了1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啡啉-4-基甲酰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺盐酸盐的晶体，具有优越的肾素抑制活性，可用作预防或治疗高血压及由高血压引起的各种器官疾病等药物。所述1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啡啉-4-基甲酰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺盐酸盐的晶体具有X射线粉末衍射图案，显示出在26.43±0.2、7.62±0.2和4.32±0.2埃的间隔处具有特征峰。

  公开号：

  US09018374B2

文献信息

• Heterocyclic compound and use thereof
  申请人：Takanobu Kuroita

  公开号：US20100137587A1

  公开（公告）日：2010-06-03

  Compounds represented by the formulas wherein each symbol is as defined in the specification, and a prodrug thereof have a superior renin inhibitory activity, and are useful as agents for the prophylaxis or treatment of hypertension, various organ damages attributable to hypertension and the like.

  由以下公式表示的化合物，其中每个符号如规范中定义，并且其前药具有优越的肾素抑制活性，可用作预防或治疗高血压、高血压引起的各种器官损伤等药物。
• Discovery of TAK-272: A Novel, Potent, and Orally Active Renin Inhibitor
  作者：Yasuhiro Imaeda、Hidekazu Tokuhara、Yoshiyuki Fukase、Ray Kanagawa、Yumiko Kajimoto、Keiji Kusumoto、Mitsuyo Kondo、Gyorgy Snell、Craig A. Behnke、Takanobu Kuroita

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.6b00251

  日期：2016.10.13

  further optimization of physicochemical properties led to the discovery of benzimidazole derivative 10 (1-(4-methoxybutyl)-N-(2-methylpropyl)-N-[(3S,5R)-5-(morpholin-4-yl)carbonylpiperidin-3-yl]-1H-benzimidazole-2-carboxamide hydrochloride, TAK-272) as a highly potent and orally active renin inhibitor. Compound 10 demonstrated good oral bioavailability (BA) and long-lasting efficacy in rats. Compound

  天冬氨酸蛋白酶肾素是治疗高血压和心血管/肾脏疾病（例如慢性肾脏疾病和心力衰竭）的有吸引力的靶标。我们在基于结构的药物设计（SBDD）的指导下将S1'位结合剂引入到先导化合物1中，进一步优化理化性质导致发现苯并咪唑衍生物10（1-（4-甲氧基丁基）-N-（2 -甲基丙基）-N -[（3 S，5 R）-5-（吗啉-4-基）羰基哌啶-3-基] -1 H-苯并咪唑-2-羧酰胺盐酸盐，TAK-272）和口服活性肾素抑制剂。化合物10在大鼠中显示出良好的口服生物利用度（BA）和持久的功效。化合物10目前正在临床试验中。
• HETEROCYCLIC COMPOUND AND USE THEREOF
  申请人：Kuroita Takanobu

  公开号：US20110178057A1

  公开（公告）日：2011-07-21

  Compounds represented by the formulas (I) (II) wherein each symbol is as defined in the specification, and a pro-drug thereof have a superior renin inhibitory activity, and are useful as agents for the prophylaxis or treatment of hypertension, various organ damages attributable to hypertension and the like.

  由公式（I）（II）所代表的化合物，其中每个符号如规范中所定义，并且其前药具有优越的肾素抑制活性，并且可用作预防或治疗高血压、由高血压引起的各种器官损伤等的药物。
• ACS Med. Chem. Lett. 2016, 7, 933-938
  作者：

  DOI：——

  日期：——
• EP2583967B1
  申请人：——

  公开号：EP2583967B1

  公开（公告）日：2014-10-01