3-phenyl-6-(2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 3-phenyl-6-(2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazine
• 英文别名: 6-Phenyl-9-(pyridin-2-ylmethoxy)-4,5,7,8-tetrazatetracyclo[9.2.2.02,10.03,7]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraene
• 化学式: C₂₃H₂₁N₅O
• 分子量: 383.453
• InChiKey: HRJQUDZTLASEPW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  65.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4,5-diazatricyclo[6.2.2.2,7]dodec-2(7)-ene-3,6-dione 在 sodium hydride 、 三乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 xylene 为溶剂， 反应 110.0h， 生成 3-phenyl-6-(2-pyridyl)methyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazine
  参考文献：
  名称：

  发现功能选择性的7,8,9,10-四氢-7,10-乙醇-1,2,4-三唑并[3,4-a]酞嗪在α3亚基上作为GABA A受体激动剂。

  摘要：

  我们之前已经确定了7,8,9,10-四氢-7,10-乙醇-1,2,4-三唑并[3,4-a]酞嗪（1）是α（3）的有效部分激动剂。受体亚型，对α（1）的结合亲和力具有5倍的选择性。本文描述了在此核心结构的3位和6位上的取代基的详细研究。尽管评估了广泛的组，但相对于alpha（1）亚型，对alpha（3）亚型的亲和力可达到的最大选择性是12倍（对于57）。尽管大多数类似物在功效上均未显示选择性，但一些类似物确实在α（1）处表现出部分激动作用，而在α（3）处表现出拮抗作用（例如25和75）。但是，测试了两个类似物（93和96），它们都在6位上有三唑取代基，显示出对alpha（3）亚型的疗效明显高于alpha（1）亚型。这是该系列中可以在所需方向上实现选择性的第一个迹象。

  DOI：

  10.1021/jm040883v

文献信息

• Substituted triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
  申请人：Merck Sharp & Dohme Limited

  公开号：US06255305B1

  公开（公告）日：2001-07-03

  Substituted triazolo-pyridazine derivative compounds represented by wherein the variables are disclosed herein are selective ligands for GABA-A receptors, particularly for the &agr;2 and/or &agr;3 subunits.

  这些变量如上所披露的取代三唑吡啶衍生物化合物是GABA-A受体的选择性配体，特别是对于α2和/或α3亚基。
• [EN] SUBSTITUTED TRIAZOLO-PYRIDAZINE DERIVATIVES AS LIGANDS FOR GABA RECEPTORS<br/>[FR] DERIVES DE TRIAZOLO-PYRIDAZINE SUBSTITUES SERVANT DE LIGANDS POUR RECEPTEURS DE GABA
  申请人：MERCK SHARP & DOHME LIMITED

  公开号：WO1998004559A2

  公开（公告）日：1998-02-05

  (EN) A class of substituted or 7,8-ring fused 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine derivatives, possessing an optionally substituted cycloalkyl, phenyl or heteroaryl substituent at the 3-position and a substituted alkoxy moiety at the 6-position, are selective ligands for GABAA receptors, in particular having high affinity for the $g(a)2 and/or $g(a)3 subunit thereof, and are accordingly of benefit in the treatment and/or prevention of disorders of the central nervous system, including anxiety and convulsions.(FR) L"invention porte sur une catégorie de dérivés de 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine substitués ou fusionnés à 7,8 anneaux, possédant à la position (3) un substituant cycloalkyle, phényle ou hétéroaryle éventuellement substitué et, à la position (6), une fraction d"alkoxy substitué, ces dérivés étant des ligands sélectifs pour récepteurs de GABAA présentant en particulier une grande affinité pour les sous-unités $g(a)2 et/ou $g(a)3 de ceux-ci, ce qui les rend utiles pour le traitement et/ou la prévention des troubles du système nerveux central, notamment l"anxiété et les convulsions.

  一类取代的或7,8-环融合的1,2,4-三唑并[4,3-b]吡啶嘧啶衍生物，在3位具有可选取代的环烷基、苯基或杂环芳基取代基，在6位具有取代的烷氧基官能团，是GABAA受体的选择性配体，特别是具有高亲和力的$g(a)2和/或$g(a)3亚单位，因此对于治疗和/或预防中枢神经系统疾病，包括焦虑和惊厥，具有益处。
• [EN] THERAPEUTIC USES OF TRIAZOLO-PYRIDAZINE DERIVATIVES<br/>[FR] UTILISATIONS THERAPEUTIQUES DE DERIVES DE TRIAZOLOPYRIDAZINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME LIMITED

  公开号：WO1999025353A1

  公开（公告）日：1999-05-27

  (EN) A class of substituted or 7,8-ring fused 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine derivatives, possessing an optionally substituted cycloalkyl, phenyl or heteroaryl substituent at the 3-position and a substituted alkoxy moiety at the 6-position, are selective ligands for GABAA receptors, in particular having high affinity for the $g(a)2 and/or $g(a)3 subunit thereof, and are accordingly of benefit in the treatment and/or prevention of psychotic disorders including schizophrenia; neurodegeneration arising from cerebral ischemia; pain; emesis; and muscle spasm or spasticity, e.g. in paraplegic patients.(FR) L'invention concerne une classe de dérivés de 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine substitués ou condensés au niveau du cycle 7,8, présentant un substituant cycloalkyle, phényle ou hétéroaryle éventuellement substitué, à la position 3, et une fraction alcoxy substituée à la position 6. Ces dérivés constituent des ligands sélectifs pour les récepteurs de GABAA, ils présentent, en particulier, une affinité élevée vis-à-vis des sous-unités $g(a)2 et/ou $g(a)3 de ces récepteurs, et ils peuvent, en conséquence, être d'un usage bénéfique dans le traitement et/ou la prévention de troubles psychotiques comprenant la schizophrénie, la neurodégénérescence résultant d'une ischémie cérébrale, la douleur, les vomissements, les spasmes musculaires ou la spasmodicité, par exemple chez des patients paraplégiques.

  一种以3位为 optional取代环烷基、苯基或杂芳基取代基，6位为取代的烷氧基取代基的1,2,4-三唑并[4,3-b]吡啶衍生物，是选择性的GABAA受体配体，特别是对g(a)2和/或g(a)3亚基有高度亲和力。这些衍生物因此在治疗和/或预防包括精神分裂症的精神病性障碍、由脑缺血引起的神经退行性疾病、疼痛、恶心、肌肉痉挛或弛缓性瘫痪等方面具有潜在益处，例如在截瘫患者中应用。
• 3-Phenyl-6-(2-pyridyl)methyloxy-1,2,4-triazolo[3,4-<i>a</i>]phthalazines and Analogues:  High-Affinity γ-Aminobutyric Acid-A Benzodiazepine Receptor Ligands with α2, α3, and α5-Subtype Binding Selectivity over α1
  作者：Robert W. Carling、Kevin W. Moore、Leslie J. Street、Deborah Wild、Catherine Isted、Paul D. Leeson、Steven Thomas、Desmond O'Connor、Ruth M. McKernan、Katherine Quirk、Susan M. Cook、John R. Atack、Keith A. Wafford、Sally A. Thompson、Gerard R. Dawson、Pushpinder Ferris、José L. Castro

  DOI：10.1021/jm031020p

  日期：2004.3.1

  Studies with our screening lead 5 and the literature compound 6 led to the identification of 6-benzyloxy-3-(4-methoxy)phenyl-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazine 8 as a ligand with binding selectivity for the gamma-aminobutyric acid-A (GABA-A) alpha3- and alpha5-containing receptor subtypes over the GABA-A alpha1 subtype (K-i: alpha2 = 850 nM, alpha3 = 170 nM, alpha5 = 72 nM, alpha1 = 1400 nM). Early optimization studies identified the close analogue 10 (Ki: alpha2 = 16 nM, alpha3 = 41 nM, alpha5 = 38 nM, alpha1 = 280 nM) as a suitable lead for further study. High-affinity ligands were identified by replacing the 6-benzyloxy group of compound 10 with 2-pyridylmethoxy (compound 29), but binding selectivity was not enhanced (K-i: alpha2 = 1.7 nM, alpha3 = 0.71 nM, alpha5 = 0.33 nM, alpha1 = 2.7 nM). Furthermore, on evaluation in xenopus oocytes,(22) 29 was discovered to be a weak to moderate inverse agonist at all four receptor subtypes (alpha1, -7%; alpha2, -5%; alpha3, -16%; alpha5, -5%). Replacement of the 3-phenyl group of 29 with alternatives led to reduced affinity, and smaller 3-substituents led to reduced efficacy. Methyl substitution of the benzo-fused ring of 29 at the 7-, 8-, and 10-positions resulted in increased efficacy although selectivity was abolished. Increased efficacy and retention of selectivity for alpha3 over alpha1 was achieved with the 7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-ethano)-phthalazine 62. Compound 62 is currently one of the most binding selective GABA-A alpha3-benzodiazepine-site partial agonists known, and although its selectivity is limited, its good pharmacokinetic profile in the rat (33% oral bioavailability after a 3 mg/kg dose, reaching a peak plasma concentration of 179 ng/mL; half-life of I h) made it a useful pharmacological tool to explore the effect of a GABA-A alpha2/alpha3 agonist in vivo.
• SUBSTITUTED TRIAZOLO-PYRIDAZINE DERIVATIVES AS LIGANDS FOR GABA RECEPTORS
  申请人：MERCK SHARP & DOHME LTD.

  公开号：EP0915875A2

  公开（公告）日：1999-05-19