素立芬新 | 180272-14-4

• 物质功能分类: 原料药 - 泌尿系统用药 - 其它泌尿系统用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 四氢异喹啉
• 中文名称: 素立芬新
• 中文别名: 索菲那新
• 英文名称: 3-quinuclidinyl 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinecarboxylate
• 英文别名: 3-quinuclidinyl 1-phenyl-2-isoindolinecarboxylate；quinuclidin-3-yl 1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-carboxylate；quinuclidin-3'-yl 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-2-carboxylate；1-azabicyclo[2.2.2]oct-8-yl (1S)-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate；1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate
• CAS: 180272-14-4
• 化学式: C₂₃H₂₆N₂O₂
• 分子量: 362.472
• InChiKey: FBOUYBDGKBSUES-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  505.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.24±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  32.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

适应症

用于治疗膀胱过度活动症患者伴有的尿失禁和/或尿频、尿急等症状。

药理作用

索利那新主要通过阻断膀胱壁组织中的受体，抑制三磷酸肌醇二酰甘油（双信使传导途径）的生成，从而松弛逼尿肌，缓解因膀胱过度活动引起的尿频、尿急以及急迫性尿失禁等症状。

不良反应

索利那新的药理作用可能引起轻至中度的抗胆碱副作用，其发生频率与剂量相关。最常见的不良反应是口干，发生率随剂量增加而提高：5mg每日1次治疗患者的发生率为11%，10mg每日1次的发生率为22%；相比之下，安慰剂组的发生率为4%。通常情况下，这些症状为轻度，并且很少需要中断治疗。总体而言，药物治疗的依从性非常高（约99%），大约90%使用本品治疗的患者完成了为期12周的研究。

注意事项

以下患者应谨慎使用：

• 明显的下尿道梗阻，存在尿潴留的风险；
• 胃肠道梗阻性疾病，有胃肠蠕动减弱的危险；
• 严重肾功能障碍（肌酐清除率≤30ml/min），此类患者用药剂量不超过5mg每日1次；
• 中度肝功能障碍（Child-Pugh评分7-9分），同样应将剂量限制为5mg每日1次；
• 同时使用酮康唑等强力细胞色素P450 3A4抑制剂；
• 食管裂孔疝/胃食管反流和/或正在服用能引起或加重食管炎的药物（例如二磷酸盐化合物）；
• 神经原性逼尿肌过度活动患者的用药安全性和有效性尚未明确；
• 遗传性半乳糖不耐症、lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应使用本品；
• 服药4周后可确定本品的最大疗效；
• 对驾驶和操作机械的影响：像其他抗胆碱能药物一样，索利那新可能引起视力模糊、嗜睡和疲劳（较为罕见），这些症状可能对驾驶和机械操作产生负面影响。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  素立芬新 在 碘甲烷 作用下， 以 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 生成 3-methyl-3-quinuclidinyl 1phenyl-2-isoindolinecarboxylate
  参考文献：
  名称：

  WO2004/39801

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinecarboxylate 、 奎宁环-3-醇 在 sodium hydride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 生成 素立芬新
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARING CHEMICALLY AND CHIRALLY PURE SOLIFENACIN BASE AND ITS SALTS
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UNE SOLIFÉNACINE BASE DE PURETÉ CHIMIQUE ET DE PURETÉ CHIRALE ET DE SES SELS

  摘要：

  本发明提供了改进的制备化学纯和对映纯索利那辛碱的方法。本发明还提供了一种含有至少98%纯度的索利那辛盐的组合物。本发明还披露了索利那辛的某些新盐以及索利那辛盐酸盐和索利那辛草酸盐的新多形态，均为纯形式。

  公开号：

  WO2009087664A1

文献信息

• Process for the Preparation of Solifenacin and Salts Thereof
  申请人：Bessa Bellunt Jordi

  公开号：US20140228575A1

  公开（公告）日：2014-08-14

  The invention provides a new process for the preparation of solifenacin or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, comprising reacting (R)-quinuclidin-3-yl phenethylcarbamate with benzaldehyde in the presence of an acid to obtain a diasteroisomeric mixture (S,R)—((R)-quinuclidin-3-yl) 1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate of formula (IV) which can be resolved and the solifenacin or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof recovered. The invention also provides the new key intermediate (R)-quinuclidin-3-yl phenethylcarbamate involved in the process. Further the invention provides a method for the transformation of (R)—((R)-quinuclidin-3-yl) 1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate into a diasteroisomeric mixture (S,R)—((R)-quinuclidin-3-yl) 1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate.

  该发明提供了一种制备索利那辛或其药用可接受的酸盐的新工艺，包括在酸的存在下将(R)-喹诺啡啶-3-基苯乙基氨基甲酸酯与苯甲醛反应，以获得一个立体异构混合物(S,R)-((R)-喹诺啡啶-3-基) 1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯的公式(IV)，该混合物可以被分离，并可回收索利那辛或其药用可接受的酸盐。该发明还提供了参与该工艺的新关键中间体(R)-喹诺啡啶-3-基苯乙基氨基甲酸酯。此外，该发明提供了一种将(R)-((R)-喹诺啡啶-3-基) 1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯转化为一个立体异构混合物(S,R)-((R)-喹诺啡啶-3-基) 1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯的方法。
• [EN] A NEW METHOD FOR THE PREPARATION OF SOLIFENACIN AND NEW INTERMEDIATE THEREOF<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE LA SOLIFÉNACINE ET NOUVEL INTERMÉDIAIRE DANS SA PRÉPARATION
  申请人：MEGAFINE PHARMA P LTD

  公开号：WO2010103529A1

  公开（公告）日：2010-09-16

  A new method for the preparation of solifenacin by reacting quinuclidin-3-ol and bis (aryl) carbonate to form (3R)-l -azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 4-aryl carbonate of formula (IVa); and treating (3R)-I - azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 4-aryl carbonate of formula (IVa) with (1S)- I -phenyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisoquinoline in an inert atmosphere to form a Solifenacin base which is converted into its pharmaceutically acceptable salts. The invention also provide new compound, (3R)-1 - azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 4-aryl carbonate, which is used as an intermediate for the preparation of Solifenacin base and a process for the preparation thereof.

  一种通过将quinuclidin-3-ol和双(芳基)碳酸酯反应以形成式(IVa)的(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]辛-3-基4-芳基碳酸酯来制备索利那新的方法；并在惰性气氛中处理式(IVa)的(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]辛-3-基4-芳基碳酸酯，与(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉反应，形成转化为其药用可接受盐的索利那新碱。该发明还提供了新化合物(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]辛-3-基4-芳基碳酸酯，用作制备索利那新碱的中间体及其制备方法。
• Quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof
  申请人：Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：US06017927A1

  公开（公告）日：2000-01-25

  Quinuclidine derivatives represented by general following general formula (I), salts, N-oxides or quaternary ammonium salts thereof, and medicinal compositions containing the same. ##STR1## The compound has an antagonistic effect on muscarinic M.sub.3 receptors and is useful as a preventive or remedy for urologic diseases, respiratory diseases or digestive diseases.

  由下列通用式（I）表示的喹诺啉衍生物，其盐、N-氧化物或季铵盐，以及含有这些物质的药物组合物。该化合物对毛细血管M.sub.3受体具有拮抗作用，并可用作预防或治疗泌尿系统疾病、呼吸系统疾病或消化系统疾病的药物。
• [EN] ANTICHOLINERGIC NEUROPROTECTIVE COMPOSITION AND METHODS<br/>[FR] COMPOSITION ET PROCÉDÉS NEUROPROTECTEURS ANTICHOLINERGIQUES
  申请人：CHASE PHARMACEUTICALS CORP

  公开号：WO2014039627A1

  公开（公告）日：2014-03-13

  The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising propiverine, trospium or glycopyrrolate; and a non-anticholinergic antiemetic agent. It is also related to a pharmaceutical composition comprising a high dose of solifenacin or a pharmaceutically acceptable salts thereof; and a non-anticholinergic antiemetic agent. Pharmaceutical compositions containing high dose of nsPAChA for use for increasing the AChEI blood concentrations and for combating neurodegeneration are also described. The invention also relates to a method for inducing neuroprotection and combating neurodegeneration in a patient suffering from Alzheimer type dementia as well as to a method for increasing the blood levels of an acetyl choline esterase inhibitor (AChEI) in a human subject treated with an AChEI dose.

  本发明涉及一种包含丙烯胺、托斯匹铵或格隆溴铵的药物组合物；以及一种非抗胆碱能的抗恶心药物。它还涉及一种包含高剂量索利那非或其药用盐的药物组合物；以及一种非抗胆碱能的抗恶心药物。还描述了含有高剂量nsPAChA的药物组合物，用于增加AChEI血浓度并对抗神经退行性疾病。该发明还涉及一种诱导神经保护和对抗神经退行性疾病的方法，适用于患有阿尔茨海默型痴呆症的患者，以及一种用于增加接受AChEI剂量治疗的人体受试者的乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）血液水平的方法。
• METHOD FOR THE PREPARATION OF SOLIFENACIN
  申请人：Jirman Josef

  公开号：US20100145055A1

  公开（公告）日：2010-06-10

  A method of preparing (1S)-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 3,4-dihydro-1-phenyl-2(1H)-isoquinoline carboxylate (solifenacin) or its pharmaceutically acceptable salts with high optic purity, wherein the crude solifenacin base is transformed to the hydrogen tartrate, which is then optionally transformed to another pharmaceutically acceptable salt or the base of solifenacin. A crystalline salt of solifenacin hydrogen tartrate.

  一种制备（1S）-（3R）-1-azabicyclo[2.2.2]辛-3-基 3,4-二氢-1-苯基-2(1H)-异喹啉羧酸酯（索利那辛）或其具有高光学纯度的药用盐的方法，其中粗索利那辛碱转化为酒石酸氢盐，然后可选择将其转化为另一种药用盐或索利那辛碱。索利那辛酒石酸氢盐的结晶盐。