3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基]吡咯-2,5-二酮 | 425637-18-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - TGF-beta/Smad信号通路抑制剂(TGF-beta/Smad)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基]吡咯-2,5-二酮
• 英文名称: sotrastaurin
• 英文别名: 3-(1H-indol-3-yl)-4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-quinazolin-4-yl]-1H-pyrrole-2,5-dione；3-(1H-indol-3-yl)-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-quinazolinyl]-1H-pyrrole-2,5-dione；3-(1H-indol-3-yl)-4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-quinazolin-4-yl]-pyrrole-2,5-dione；3-(1H-indol-3-yl)-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-quinazolin-4-yl]pyrrole-2,5-dione；3-(1H-indol-3-yl)-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)quinazolin-4-yl]pyrrole-2,5-dione
• CAS: 425637-18-9
• 化学式: C₂₅H₂₂N₆O₂
• 分子量: 438.489
• InChiKey: OAVGBZOFDPFGPJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.406
• 溶解度：
  DMSO 中≥21.9 mg/mL；不溶于水； ≥2.55 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  94.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280
• 危险性描述：
  H302,H317

制备方法与用途

生物活性 Sotrastaurin (AEB071) 是一种有效的、选择性的泛PKC抑制剂，最有效作用于 PKCθ，无细胞试验中 Ki 为 0.22 nM；对 PKCζ 没有活性。Phase 2。

体外研究 在人和鼠的早期T细胞中，毫微摩尔级浓度的AEB071 (< 10μM)能有效消除早期T细胞激活的信号如白介素-2分泌物和CD25表达。在没有非特异性抗增殖效应的细胞中，AEB071 (200 nM)能抑制CD3/CD28抗体和同种抗原诱导的T细胞增殖反应。AEB071 (< 3 μM)可以显著抑制淋巴细胞功能相关抗原1介导的T细胞的粘附作用。AEB071 (< 20 μM)特异性地降低CD79突变体ABC DLBCL 细胞系的增殖，随之能减少NF-κB信号活性。3 μM 浓度的AEB071可诱导CD79突变细胞在G1阻断和/或细胞坏死。

体内研究 AEB071 (80 mg/kg) 可以显著抑制SCID 的皮下TMD8移植模型肿瘤的生长。每日两次口服10 mg/kg 和30 mg/kg AEB071，能延长心脏移植的大鼠的存活率，这种作用是剂量依赖性地抑制免疫效应的结果。

特征 与以往的PKC抑制剂不同，AEB071 并不会在激活诱导的细胞死亡模型中增强鼠T细胞原幼细胞的凋亡。

靶点

Target	Value
PKCθ (Cell-free assay)	0.22 nM(Ki)
PKCβ1 (Cell-free assay)	0.64 nM(Ki)
PKCα (Cell-free assay)	0.95 nM(Ki)
PKCη (Cell-free assay)	1.8 nM(Ki)
PKCδ (Cell-free assay)	2.1 nM(Ki)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基]吡咯-2,5-二酮 、 顺丁烯二酸 以 乙醇 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 3-(1H-indol-3-yl)-4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-quinazolin-4-yl]-pyrrole-2,5-dione maleate
  参考文献：
  名称：

  WO2008/112479

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  2,4-喹唑啉二酮 在 potassium tert-butylate 、 sodium hydride 、 N,N-二甲基苯胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 mineral oil 为溶剂， 反应 4.75h， 生成 3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-基]吡咯-2,5-二酮
  参考文献：
  名称：

  Structure–Activity Relationship and Pharmacokinetic Studies of Sotrastaurin (AEB071), a Promising Novel Medicine for Prevention of Graft Rejection and Treatment of Psoriasis

  摘要：

  Protein kinase C (PKC) isotypes have emerged as key targets for the blockade of early T-cell activation. Herein, we report on the structure - activity relationship and the detailed physicochemical and in vivo pharmacokinetic properties of sotrastaurin (AEB071, 1), a novel maleimide-based PKC inhibitor currently in phase II clinical trials. Most notably, the preferred uptake of sotrastaurin into lymphoid tissues is an important feature, which is likely to contribute to its in vivo efficacy.

  DOI：

  10.1021/jm200469u

文献信息

• Discovery of 3-(1<i>H</i>-Indol-3-yl)-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)quinazolin-4-yl]pyrrole-2,5-dione (AEB071), a Potent and Selective Inhibitor of Protein Kinase C Isotypes
  作者：Jürgen Wagner、Peter von Matt、Richard Sedrani、Rainer Albert、Nigel Cooke、Claus Ehrhardt、Martin Geiser、Gabriele Rummel、Wilhelm Stark、Andre Strauss、Sandra W. Cowan-Jacob、Christian Beerli、Gisbert Weckbecker、Jean-Pierre Evenou、Gerhard Zenke、Sylvain Cottens

  DOI：10.1021/jm901108b

  日期：2009.10.22

  A series of novel maleimide-based inhibitors of protein kinase C (PKC) were designed, synthesized, and evaluated. AEB071 (1) was found to be a potent, selective inhibitor of classical and novel PKC isotypes. 1 is a highly efficient immunomodulator, acting via inhibition of early T cell activation. The binding mode of maleimides to PKCs, proposed by molecular modeling, was confirmed by X-ray analysis

  设计，合成和评估了一系列新型的基于马来酰亚胺的蛋白激酶C（PKC）抑制剂。发现AEB071（1）是经典和新型PKC同种型的有效选择性抑制剂。图1是高效的免疫调节剂，其通过抑制早期T细胞活化而起作用。通过分子建模提出的马来酰亚胺与PKCs的结合模式，通过对PKCα活性位点中结合的1个X射线分析进行了证实。
• [EN] SUBSTITUTED INDOLE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'INDOLE SUBSTITUÉS
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2014072911A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  The present invention relates to substituted indole derivatives, to processes for their production, to new stable forms, their use as pharmaceuticals and to pharmaceutical compositions comprising them.

  这项发明涉及取代吲哚衍生物，其生产过程，新的稳定形式，它们作为药物的用途，以及包含它们的药物组合物。
• [EN] SUBSTITUTED INDOLE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF IMMUNOLOGICAL DISORDERS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'INDOLE SUBSTITUÉS DESTINÉS AU TRAITEMENT DE TROUBLES IMMUNOLOGIQUES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2012156936A1

  公开（公告）日：2012-11-22

  The present invention relates to substituted indole derivatives, to processes for their production, their use as pharmaceuticals and to pharmaceutical compositions comprising them. (I).

  本发明涉及替代吲哚衍生物，涉及它们的生产过程，它们作为药物的用途，以及包含它们的药物组合物。 (I).
• LOCKED NUCLEIC ACID CYCLIC DINUCLEOTIDE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US20190185511A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  The present invention provides highly active locked nucleic acid cyclic-dinucleotide (LNA-CDN) immune stimulators that activate DCs via the cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes). In particular, the LNA-CDNs of the present invention are provided in the form of a composition comprising one or more cyclic dinucleotides that induce human STING-dependent type I interferon production, wherein the cyclic dinucleotides present in the composition have at least one 2′, 4′ locked nucleic acids within the cyclic dinucleotide.

  本发明提供了高活性的锁定核酸环二核苷酸（LNA-CDN）免疫刺激剂，通过细胞质受体STING（干扰素基因刺激剂）激活DCs。具体而言，本发明的LNA-CDNs以一种组合物的形式提供，该组合物包括一种或多种诱导人类STING依赖型I型干扰素产生的环二核苷酸，其中组合物中的环二核苷酸至少有一个2′, 4′锁定核酸。
• Bis 2′-5′-RR-(3′F-A)(3′F-A) cyclic dinucleotide compound and uses thereof
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US10975114B2

  公开（公告）日：2021-04-13

  The present invention provides the cyclic dinucleotide compound 2′2′-RR-(3′F-A)(3′F-A) as a highly active immune stimulator that activates DCs via the cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes), and compositions and uses thereof.

  本发明提供了环二核苷酸化合物2′2′-RR-(3′F-A)(3′F-A)，作为一种高活性的免疫刺激剂，通过细胞质受体STING（干扰素基因刺激剂）激活DCs，以及其组合物和用途。