methyl 4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)butyrate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 英文名称: methyl 4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)butyrate
• 英文别名: methyl 4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)butanoate
• 化学式: C₁₄H₁₇NO₃
• 分子量: 247.294
• InChiKey: IKTKYOKBDPYTDE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  59.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)butyrate 在 N-甲基吗啉 、 氯甲酸乙酯 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 反应 1.08h， 生成 4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-N-hydroxybutanamide
  参考文献：
  名称：

  发现基于Thieno [2,3-d]嘧啶的异羟肟酸衍生物为含溴结构域的蛋白4 /组蛋白去乙酰化酶双重抑制剂，可导致大肠癌细胞自噬。

  摘要：

  含溴结构域的蛋白质4（BRD4）和组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）都是癌症和其他慢性疾病中有吸引力的表观遗传学靶标。基于整合的基于片段的药物设计，合成以及体外和体内评估，发现了一系列新型的基于噻吩并[2,3 - d ]嘧啶的异羟肟酸衍生物，作为选择性的BRD4-HDAC双重抑制剂。化合物17c是BRD4和HDAC的最有效抑制剂，其IC 50值在纳摩尔水平以及c-Myc的表达水平，并增加组蛋白H3的乙酰化。而且17c通过诱导自噬细胞死亡，对大肠癌（CRC）细胞的增殖具有抑制作用。它还在大鼠中具有良好的药代动力学特征，口服生物利用度为40.5％。在HCT-116异种移植体内模型中，17c通过诱导自噬细胞死亡并抑制IL6-JAK-STAT信号通路，对肿瘤的生长表现出有效的抑制作用。我们的结果表明，BRD4-HDAC双重抑制可能是CRC的一种有吸引力的治疗策略。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b02178
• 作为产物：
  描述：

  4-溴丁酸甲酯 、 3,5-二甲基-4-羟基苯甲腈 在 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 24.0h， 以70%的产率得到methyl 4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)butyrate
  参考文献：
  名称：

  发现基于Thieno [2,3-d]嘧啶的异羟肟酸衍生物为含溴结构域的蛋白4 /组蛋白去乙酰化酶双重抑制剂，可导致大肠癌细胞自噬。

  摘要：

  含溴结构域的蛋白质4（BRD4）和组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）都是癌症和其他慢性疾病中有吸引力的表观遗传学靶标。基于整合的基于片段的药物设计，合成以及体外和体内评估，发现了一系列新型的基于噻吩并[2,3 - d ]嘧啶的异羟肟酸衍生物，作为选择性的BRD4-HDAC双重抑制剂。化合物17c是BRD4和HDAC的最有效抑制剂，其IC 50值在纳摩尔水平以及c-Myc的表达水平，并增加组蛋白H3的乙酰化。而且17c通过诱导自噬细胞死亡，对大肠癌（CRC）细胞的增殖具有抑制作用。它还在大鼠中具有良好的药代动力学特征，口服生物利用度为40.5％。在HCT-116异种移植体内模型中，17c通过诱导自噬细胞死亡并抑制IL6-JAK-STAT信号通路，对肿瘤的生长表现出有效的抑制作用。我们的结果表明，BRD4-HDAC双重抑制可能是CRC的一种有吸引力的治疗策略。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b02178

文献信息

• 噻吩并[2,3-d]嘧啶基异羟肟酸衍生物及其用 途
  申请人：四川大学

  公开号：CN111205303B

  公开（公告）日：2021-04-27

  本发明涉及噻吩并[2,3‑d]嘧啶基异羟肟酸衍生物及其用途，属于抗肿瘤药物技术领域。本发明解决的技术问题是提供一种新型的BRD4和HDACs双靶点抑制剂。本发明噻吩并[2,3‑d]嘧啶基异羟肟酸衍生物，其结构为式Ⅰ或式Ⅱ所示。本发明的化合物结构新颖，可作为小分子BRD4和HDACs双抑制剂，与RVX‑208和vorinostat相比，具有更好的抗结直肠癌增殖能力，通过选择性抑制BRD4和HDACs以及随后的自噬性细胞死亡，是一种很有前景的抗癌药物。