2-(benzylthio)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one | 107518-49-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 三唑并嘧啶类
• 英文名称: 2-(benzylthio)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one
• 英文别名: 2-Benzylsulfanyl-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ol；2-benzylsulfanyl-5-methyl-1H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one
• CAS: 107518-49-0
• 化学式: C₁₃H₁₂N₄OS
• mdl: MFCD06611210
• 分子量: 272.33
• InChiKey: UDFQYYGCNPFPBZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  252 °C(Solv: ethanol (64-17-5))
• 沸点：
  544.3±43.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  82.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(benzylthio)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one 在 三氯氧磷 作用下， 以91.98%的产率得到2-(benzylthio)-7-chloro-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  [1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶作为有效的赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1 / KDM1A）抑制剂的设计，合成和生物学评估

  摘要：

  设计，合成了一系列新的基于[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶的LSD1抑制剂，并进一步评估了它们对MGC-803，EC109，A549和PC-9细胞的细胞毒性作为抑制LSD1的能力。这些化合物中的一些显示出对LSD1的有效抑制作用，并选择性抑制A549和PC-9细胞的生长。化合物6l有效抑制PC-9细胞的生长（IC 50  = 0.59μM），效力比5-FU高约4倍。进一步的SAR研究导致鉴定了6l-m化合物，该化合物对所有测试的癌细胞系均具有良好的生长抑制作用，并且比5-FU和GSK2879552更有效。此外，化合物5p，5q和6i有效抑制LSD1（IC 50分别 为0.154、1.19和0.557μM）。对接研究表明，化合物5p与Val333形成了芳烃-H相互作用，并与周围的Ala331，Met332和Ala539残基形成氢键。化合物5p以浓度依赖的方式显着抑制A549和PC-9细胞

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2016.10.021
• 作为产物：
  描述：

  溴甲苯 在 sodium carbonate 、 溶剂黄146 、 sodium iodide 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 生成 2-(benzylthio)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one
  参考文献：
  名称：

  [1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶作为有效的赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1 / KDM1A）抑制剂的设计，合成和生物学评估

  摘要：

  设计，合成了一系列新的基于[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶的LSD1抑制剂，并进一步评估了它们对MGC-803，EC109，A549和PC-9细胞的细胞毒性作为抑制LSD1的能力。这些化合物中的一些显示出对LSD1的有效抑制作用，并选择性抑制A549和PC-9细胞的生长。化合物6l有效抑制PC-9细胞的生长（IC 50  = 0.59μM），效力比5-FU高约4倍。进一步的SAR研究导致鉴定了6l-m化合物，该化合物对所有测试的癌细胞系均具有良好的生长抑制作用，并且比5-FU和GSK2879552更有效。此外，化合物5p，5q和6i有效抑制LSD1（IC 50分别 为0.154、1.19和0.557μM）。对接研究表明，化合物5p与Val333形成了芳烃-H相互作用，并与周围的Ala331，Met332和Ala539残基形成氢键。化合物5p以浓度依赖的方式显着抑制A549和PC-9细胞

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2016.10.021

文献信息

• 嘧啶并1,2,4–三氮唑类的LSD1抑制剂、其制 备方法及应用
  申请人：郑州大学

  公开号：CN106478639B

  公开（公告）日：2018-09-18

  本发明属于药物化学领域，公开了嘧啶并1,2,4–三氮唑类的LSD1抑制剂、其制备方法及应用。本发明将嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物与LSD1化合物结合制备系列具有抗肿瘤活性化合物。合成方法可行，收率高。该类化合物的结构通式为：R为氨基、羟乙基哌嗪基、吗啉基、哌嗪基、对氟苯胺基、对甲基苯胺基、苯胺基等。将该类化合物应用于以组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶（以下简称LSD1）为靶标的抗肿瘤药物中，有较好的活性，为针对LSD1为靶点的新型抗肿瘤药物开辟了新途径。
• Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of New Triazolo[1,5-<i>a</i>]Pyrimidine Derivatives as Highly Potent and Orally Active ABCB1 Modulators
  作者：Shuai Wang、Sai-Qi Wang、Qiu-Xu Teng、Linlin Yang、Zi-Ning Lei、Xiao-Han Yuan、Jun-Feng Huo、Xiao-Bing Chen、Mengru Wang、Bin Yu、Zhe-Sheng Chen、Hong-Min Liu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01741

  日期：2020.12.24

  ABCB1 is a promising therapeutic target for overcoming multidrug resistance (MDR). In this work, we reported the structure-based design of triazolo[1,5-a]pyrimidines as new ABCB1 modulators, of which WS-691 significantly increased sensitization of ABCB1-overexpressed SW620/Ad300 cells to paclitaxel (PTX) (IC50 = 22.02 nM). Mechanistic studies indicated that WS-691 significantly increased the intracellular

  ABCB1是克服多药耐药性（MDR）的有希望的治疗靶标。在这项工作中，我们报道了作为新的ABCB1调节剂的三唑并[1,5- a ]嘧啶的结构设计，其中WS-691显着提高了ABCB1过表达的SW620 / Ad300细胞对紫杉醇（PTX）的敏感性（IC 50 = 22.02 nM）。机理研究表明，WS-691通过抑制ABCB1的外排功能，显着增加PTX和[ 3 H] -PTX的细胞内浓度，同时降低SW620 / Ad300细胞中[ 3 H] -PTX的外排。细胞热位移分析表明，WS-691可通过直接结合ABCB1来稳定ABCB1。WS-691可以刺激ABCB1 ATPase的活性，但对CYP3A4几乎没有抑制活性。重要的是，WS-691在体内没有观察到毒性的情况下提高了SW620 / Ad300细胞对PTX的敏感性。总体而言，WS-691是一种高效且口服的ABCB1调节剂，能够克服MDR。三唑并[1，5-
• Design, synthesis and biological evaluation of [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines as potent lysine specific demethylase 1 (LSD1/KDM1A) inhibitors
  作者：Shuai Wang、Li-Jie Zhao、Yi-Chao Zheng、Dan-Dan Shen、Er-Fei Miao、Xue-Peng Qiao、Li-Juan Zhao、Ying Liu、Ruilei Huang、Bin Yu、Hong-Min Liu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2016.10.021

  日期：2017.1

  A new series of [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-based LSD1 inhibitors were designed, synthesized, and further evaluated for their cytotoxicity against MGC-803, EC109, A549 and PC-9 cells as well as the ability of inhibiting LSD1. Some of these compounds showed potent inhibition toward LSD1 and selectively inhibited growth of A549 and PC-9 cells. Compound 6l potently inhibited growth of PC-9 cells

  设计，合成了一系列新的基于[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶的LSD1抑制剂，并进一步评估了它们对MGC-803，EC109，A549和PC-9细胞的细胞毒性作为抑制LSD1的能力。这些化合物中的一些显示出对LSD1的有效抑制作用，并选择性抑制A549和PC-9细胞的生长。化合物6l有效抑制PC-9细胞的生长（IC 50  = 0.59μM），效力比5-FU高约4倍。进一步的SAR研究导致鉴定了6l-m化合物，该化合物对所有测试的癌细胞系均具有良好的生长抑制作用，并且比5-FU和GSK2879552更有效。此外，化合物5p，5q和6i有效抑制LSD1（IC 50分别 为0.154、1.19和0.557μM）。对接研究表明，化合物5p与Val333形成了芳烃-H相互作用，并与周围的Ala331，Met332和Ala539残基形成氢键。化合物5p以浓度依赖的方式显着抑制A549和PC-9细胞
• Experience-based discovery (EBD) of aryl hydrazines as new scaffolds for the development of LSD1/KDM1A inhibitors
  作者：Zhong-Rui Li、Shuai Wang、Linlin Yang、Xiao-Han Yuan、Feng-Zhi Suo、Bin Yu、Hong-Min Liu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.01.075

  日期：2019.3

  binding region and therefore blocked the access of the peptide substrate to the FAD, finally leading to the demethylase activity inhibition of LSD1. The findings indicate that aryl hydrazines are new scaffolds for the design of LSD1 inhibitors, the identification of D8 provides further evidence for our previously proposed general principle that fused heterocycles with an amine group are potentially active

  基于经验发现（EBD）策略，首先使用了苯乙嗪设计新的基于芳基肼的LSD1抑制剂。在这些化合物中，D8 以可逆方式有效抑制LSD1（IC 50 = 882.30 nM）。化合物D8对LSD1的选择性高于MAO-A / B，并显示H3K4me2与LSD1的竞争性结合。H3K4me2和LSD1之间的相互作用也通过Co-IP分析得以证实。在LSD1过表达的A549细胞中，化合物D8剂量依赖性诱导LSD1底物H3K4me1 / 2和H3K9me1 / 2积累，显示细胞靶标与LSD1结合并显着抑制A549细胞的细胞迁移。对接研究表明，化合物D8占据了肽结合区，因此阻止了肽底物进入FAD，最终导致LSD1的去甲基化酶活性受到抑制。研究结果表明芳基肼是设计LSD1抑制剂的新支架，D8的鉴定为我们先前提出的通用原理提供了进一步的证据，即具有胺基的稠合杂环通过与HSD底物竞争结合LSD1可能对LSD1具有活性。
• Development of Highly Potent, Selective, and Cellular Active Triazolo[1,5-<i>a</i>]pyrimidine-Based Inhibitors Targeting the DCN1–UBC12 Protein–Protein Interaction
  作者：Shuai Wang、Lijie Zhao、Xiao-Jing Shi、Lina Ding、Linlin Yang、Zhi-Zheng Wang、Dandan Shen、Kai Tang、Xiao-Jing Li、MAA Mamun、Huiju Li、Bin Yu、Yi-Chao Zheng、Shaomeng Wang、Hong-Min Liu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00113

  日期：2019.3.14

  the identification of new triazolo[1,5- a]pyrimidine-based inhibitors targeting the DCN1-UBC12 interaction. Compound WS-383 blocks the DCN1-UBC12 interaction (IC50 = 11 nM) reversibly and shows selectivity over selected kinases. WS-383 exhibits cellular target engagement to DCN1 in MGC-803 cells. WS-383 inhibits Cul3/1 neddylation selectively over other cullins and also induces accumulation of p21, p27

  cullin-ring泛素连接酶（CRL）负责约20％的细胞蛋白质降解并调节多种细胞过程，并且CRL的功能障碍与人类疾病有关。瞄准CRL已成为治疗人类疾病的新兴策略。在本文中，我们描述了从我们的内部库中发现一种命中化合物的信息以及基于结构的进一步优化，这使得能够鉴定靶向DCN1-UBC12相互作用的新的基于三唑并[1,5- a]嘧啶的抑制剂。化合物WS-383可逆地阻止DCN1-UBC12相互作用（IC50 = 11 nM），并显示出对所选激酶的选择性。WS-383在MGC-803细胞中表现出对DCN1的细胞靶标接合。WS-383选择性抑制Cul3 / 1的二烯化作用高于其他cullins，并且还诱导p21，p27和NRF2的积累。