Boc-Arg(Tos)-N-methoxy-N-methylamide | 140894-62-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: Boc-Arg(Tos)-N-methoxy-N-methylamide
• 英文别名: N^α-Boc-N^ω-tosylarginine N,O-dimethylamide；Boc-Arg-(Tos)-N(Me)OMe；Boc-Arg(Tos)N(Me)OMe；tert-butyl N-[(2S)-5-[[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]amino]-1-[methoxy(methyl)amino]-1-oxopentan-2-yl]carbamate
• CAS: 140894-62-8
• 化学式: C₂₀H₃₃N₅O₆S
• 分子量: 471.578
• InChiKey: XAHABBQMTYOPII-INIZCTEOSA-N

物化性质

• 密度：
  1.25±0.1 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  161
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Boc-Arg(Tos)-N-methoxy-N-methylamide 在 甲醇 、 sodium tetrahydroborate 、 正丁基锂 、 氢氟酸 、 戴斯-马丁氧化剂 、 苯甲醚 、 1-羟基苯并三唑一水物 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 34.5h， 生成 RWJ-56423
  参考文献：
  名称：

  Potent, Small-Molecule Inhibitors of Human Mast Cell Tryptase. Antiasthmatic Action of a Dipeptide-Based Transition-State Analogue Containing a Benzothiazole Ketone

  摘要：

  Inhibitors of human mast cell tryptase (EC 3.4.21.59) have therapeutic potential for treating allergic or inflammatory disorders. We have investigated transition-state mimetics possessing a heterocycle-activated ketone group and identified in particular benzothiazole ketone (2S)-6 (RWJ-56423) as a potent, reversible, low-molecular-weight tryptase inhibitor with a K-i value of 10 nM. A single-crystal X-ray analysis of the sulfate salt of (2S)-6 confirmed the stereochemistry. Analogues 12 and 15-17 are also potent tryptase inhibitors. Although RWJ-56423 potently inhibits trypsin (K-i = 8.1 nM), it is selective vs other serine proteases, such as kallikrein, plasmin, and thrombin. We obtained an X-ray structure of (2S)-6 complexed with bovine trypsin (1.9-Angstrom resolution), which depicts inter alia a hemiketal involving Ser-189, and hydrogen bonds with His-57 and Gln-192. Aerosol administration of 6 (2R,2S; RWJ-58643) to allergic sheep effectively antagonized antigen-induced asthmatic responses, with 70-75% blockade of the early response and complete ablation of the late response and airway hyperresponsiveness.

  DOI：

  10.1021/jm030050p
• 作为产物：
  描述：

  N-叔丁氧羰基-N'-甲苯磺酰基-L-精氨酸 、 二甲羟胺盐酸盐 在 (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate 、 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以79%的产率得到Boc-Arg(Tos)-N-methoxy-N-methylamide
  参考文献：
  名称：

  同源系列的酮亚甲基精氨酰基假二肽的合成及其在低分子量类水rud素类凝血酶抑制剂中的应用。

  摘要：

  据报道设计了低分子量凝血酶抑制剂IIa-d（水杨素），该酶与酶的催化位点和辅助的“阴离子结合异位点”同时结合以识别纤维蛋白原。描述了一种实用的合成所需酮基亚甲基精氨酰二肽插入物[Arg psi CO（CH2）nCO]（n = 1-4）的方法，该插入物对应于水杨素的P1-P1'易裂位置。可裂解的酰胺官能团被酮亚甲基取代与酶的活性位点相容，并赋予了其完整的血浆蛋白水解稳定性。这种修饰还可以将酶亲和力提高至20倍，其中Hirutonin-4（IIb，n = 4）显示出最高的亲和力（Ki = 140 +/- 20 pM）。Hirutonins 1-4表现出对血浆凝血酶原时间（PT）和活化的部分凝血活酶时间（aPTT）的有效抑制。该抑制是双相的，并且显示出与相应的Ki的良好相关性。在体内大鼠动静脉分流模型中，水ru素2抑制凝血酶介导的血小板凝集，并显示出与r-水ud素相当的强抗血栓作用（水effect素2的ED15

  DOI：

  10.1021/jm00096a004

文献信息

• Synthesis of a homologous series of ketomethylene arginyl pseudodipeptides and application to low molecular weight hirudin-like thrombin inhibitors
  作者：John DiMaio、Bernard Gibbs、Jean Lefebvre、Yasuo Konishi、Debra Munn、Shi Yi Yue、Wilfried Hornberger

  DOI：10.1021/jm00096a004

  日期：1992.9

  described. The substitution of the scissile amide function by a ketomethylene group is compatible with the enzyme active site and conferred complete plasma proteolytic stability. This modification also enhanced enzyme affinity up to 20-fold with hirutonin-4 (IIb, n = 4) displaying highest affinity (Ki = 140 +/- 20 pM). Hirutonins 1-4 exhibited potent inhibition of plasma prothrombin time (PT) and activated

  据报道设计了低分子量凝血酶抑制剂IIa-d（水杨素），该酶与酶的催化位点和辅助的“阴离子结合异位点”同时结合以识别纤维蛋白原。描述了一种实用的合成所需酮基亚甲基精氨酰二肽插入物[Arg psi CO（CH2）nCO]（n = 1-4）的方法，该插入物对应于水杨素的P1-P1'易裂位置。可裂解的酰胺官能团被酮亚甲基取代与酶的活性位点相容，并赋予了其完整的血浆蛋白水解稳定性。这种修饰还可以将酶亲和力提高至20倍，其中Hirutonin-4（IIb，n = 4）显示出最高的亲和力（Ki = 140 +/- 20 pM）。Hirutonins 1-4表现出对血浆凝血酶原时间（PT）和活化的部分凝血活酶时间（aPTT）的有效抑制。该抑制是双相的，并且显示出与相应的Ki的良好相关性。在体内大鼠动静脉分流模型中，水ru素2抑制凝血酶介导的血小板凝集，并显示出与r-水ud素相当的强抗血栓作用（水effect素2的ED15
• Selective factor Xa inhibitors
  申请人：COR Therapeutics, Inc.

  公开号：US06369080B2

  公开（公告）日：2002-04-09

  Novel compounds of formula I: including its pharmaceutically acceptable isomers, salts, hydrates, solvates and prodrug derivatives having activity against mammalian factor Xa are described. Compositions containing such compounds are also described. The compounds and compositions are useful in vitro or in vivo for preventing or treating conditions in mammals characterized by undesired thrombosis.

  公式I的新化合物：包括其药用可接受的异构体、盐、水合物、溶剂合物和前药衍生物，具有对哺乳动物凝血因子Xa活性的描述。还描述了含有这种化合物的组合物。这些化合物和组合物在体外或体内用于预防或治疗哺乳动物中由不良血栓形成特征的疾病。
• In-Depth Study of Tripeptide-Based α-Ketoheterocycles as Inhibitors of Thrombin. Effective Utilization of the S₁‘ Subsite and Its Implications to Structure-Based Drug Design
  作者：Michael J. Costanzo、Harold R. Almond、Leonard R. Hecker、Mary R. Schott、Stephen C. Yabut、Han-Cheng Zhang、Patricia Andrade-Gordon、Thomas W. Corcoran、Edward C. Giardino、Jack A. Kauffman、Joan M. Lewis、Lawrence de Garavilla、Barbara J. Haertlein、Bruce E. Maryanoff

  DOI：10.1021/jm0303857

  日期：2005.3.1

  structures of the ternary complexes 3-thrombin-hirugen and 4-thrombin-hirugen depict novel interactions in the S(1)' region, with the benzothiazole ring forming a hydrogen bond with His-57 and an aromatic stacking interaction with Trp-60D of thrombin's insertion loop. The benzothiazole ring of 3 displaces the Lys-60F side chain into a U-shaped gauche conformation, whereas the benzothiazole carboxylate

  凝血酶抑制剂由于其抗凝和抗血栓形成作用而可能在医学上有用。我们基于d-Phe-Pro-Arg以及相关的凝血酶活性位点识别基序合成和评估了各种杂环活化的酮，作为候选抑制剂。基于肽的α-酮杂环通常通过亚氨酸酯或Weinreb酰胺途径制备（方案1和2），事实证明后者更为普遍。通常测定测试化合物对人α-凝血酶和牛胰蛋白酶的抑制作用。从基于结构的设计角度来看，杂环允许人们探索和调节凝血酶S1'亚位点内的相互作用。优选的α-酮杂环是富含pi的2取代的吡咯，在带有酮基的碳原子的附近至少有两个杂原子，优选的凝血酶抑制剂是2-酮基苯并噻唑3，其有效K（i）值为0.2 nM，约为1。选择性比胰蛋白酶高15倍。2-酮苯并噻唑13表现出极强的凝血酶抑制作用（K（i）= 0.000 65 nM;缓慢紧密结合）。几个α-酮杂环化合物的凝血酶K（i）值在0.1-400 nM范围内。在温和的碱性条件下，α-酮杂环的“ A
• SELECTIVE FACTOR XA INHIBITORS
  申请人：——

  公开号：US20010020033A1

  公开（公告）日：2001-09-06

  Novel compounds, their salts and compositions related thereto having activity against mammalian factor Xa are disclosed. The compounds are useful in vitro or in vivo for preventing or treating coagulation disorders.

  本发明揭示了对哺乳动物因子Xa具有活性的新化合物、其盐和相关组合物。这些化合物在体外或体内用于预防或治疗凝血障碍。
• Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
  申请人：COR Therapeutics, Inc.

  公开号：US06211154B1

  公开（公告）日：2001-04-03

  Novel compounds, their salts and compositions related thereto having activity against mammalian factor Xa are disclosed. The compounds are useful in vitro or in vivo for preventing or treating coagulation disorders.

  本发明揭示了具有对哺乳动物因子Xa活性的新化合物、其盐和相关组合物。这些化合物在体外或体内用于预防或治疗凝血障碍，具有实用性。