(3aR,3a1S,9R,9aR)-9-((cyclopropylmethyl)amino)-5-methoxy-1,3a,3a1,8,9,9a-hexahydrophenanthro[4,5-bcd]furan-3(2H)-one | 1236478-44-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 菲及其衍生物
• 英文名称: (3aR,3a1S,9R,9aR)-9-((cyclopropylmethyl)amino)-5-methoxy-1,3a,3a1,8,9,9a-hexahydrophenanthro[4,5-bcd]furan-3(2H)-one
• CAS: 1236478-44-6
• 化学式: C₁₉H₂₃NO₃
• 分子量: 313.397
• InChiKey: NBMZIKNRYOVHST-GGNLRSJOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.44
• 重原子数：
  23.0
• 可旋转键数：
  4.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  47.56
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  4.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3aR,3a1S,9R,9aR)-9-((cyclopropylmethyl)amino)-5-methoxy-1,3a,3a1,8,9,9a-hexahydrophenanthro[4,5-bcd]furan-3(2H)-one 在 sodium cyanoborohydride 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 181.0h， 生成 (E)-N-((3R,3aR,3a1S,9aR)-9-((cyclopropylmethyl)amino)-5-methoxy-1,2,3,3a,3a1,8,9,9a-octahydrophenanthro[4,5-bcd]furan-3-yl)-3-(furan-3-yl)-N-methylacrylamide
  参考文献：
  名称：

  Orexin 1受体拮抗剂YNT-707的基本结构，第四部分：D-环在4,5-环氧吗啡喃中对orexin 1受体拮抗活性的作用。

  摘要：

  带有吗啡喃骨架的orexin 1受体（OX 1 R）拮抗剂，例如YNT-707（2）和YNT-1310（3），显示出对OX 1 R的有效且极高的选择性拮抗活性。 YNT-707对OX 1 R具有高结合亲和力的基本结构，我们制备了2个不带D-和4,5-环氧环的衍生物，以阐明这些结构决定簇对OX 1 R拮抗活性的作用。D-和4,5-环氧环对于17-磺酰胺和6-酰胺侧链的活性取向起重要作用。最后，我们确定了选择性OX 1所需的简单结构复杂的吗啡喃骨架中的R拮抗活性，有望成为进一步设计OX 1 R配体的有用支架。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2019.07.039
• 作为产物：
  描述：

  (3a'R,9'R,E)-N-(cyclopropylmethyl)-5'-methoxy-1',3a',8',9'-tetrahydro-2'H-spiro[1,3-dioxolane-2,3'-phenanthro[4,5-bcd]furan]-9'-amine 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 以95%的产率得到(3aR,3a1S,9R,9aR)-9-((cyclopropylmethyl)amino)-5-methoxy-1,3a,3a1,8,9,9a-hexahydrophenanthro[4,5-bcd]furan-3(2H)-one
  参考文献：
  名称：

  Orexin 1受体拮抗剂YNT-707的基本结构，第四部分：D-环在4,5-环氧吗啡喃中对orexin 1受体拮抗活性的作用。

  摘要：

  带有吗啡喃骨架的orexin 1受体（OX 1 R）拮抗剂，例如YNT-707（2）和YNT-1310（3），显示出对OX 1 R的有效且极高的选择性拮抗活性。 YNT-707对OX 1 R具有高结合亲和力的基本结构，我们制备了2个不带D-和4,5-环氧环的衍生物，以阐明这些结构决定簇对OX 1 R拮抗活性的作用。D-和4,5-环氧环对于17-磺酰胺和6-酰胺侧链的活性取向起重要作用。最后，我们确定了选择性OX 1所需的简单结构复杂的吗啡喃骨架中的R拮抗活性，有望成为进一步设计OX 1 R配体的有用支架。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2019.07.039

文献信息

• Essential structure of orexin 1 receptor antagonist YNT-707, part V: Structure-activity relationship study of the substituents on the 17-amino group
  作者：Tsuyoshi Saitoh、Kazunori Seki、Ryo Nakajima、Naoshi Yamamoto、Noriki Kutsumura、Yasuyuki Nagumo、Yoko Irukayama-Tomobe、Yasuhiro Ogawa、Yukiko Ishikawa、Masashi Yanagisawa、Hiroshi Nagase

  DOI：10.1016/j.bmcl.2019.126893

  日期：2020.2

  YNT-1310 (3) show potent and extremely high selective antagonistic activity against OX1R. In the course of our studies of the essential structure of 2, we identified new scaffolds by simplification of the morphinan skeleton. However, the new chemical entities carrying the D-ring removed scaffold showed insufficient activity. To improve the activity of these derivatives, we investigated the effect of substituents

  吗啡喃型orexin 1受体（OX1R）拮抗剂（例如YNT-707（2）和YNT-1310（3））显示出对OX1R的有效且极高的选择性拮抗活性。在我们研究2的基本结构的过程中，我们通过简化吗啡喃骨架确定了新的支架。然而，带有D环的新化学实体去除了支架，显示出不足的活性。为了提高这些衍生物的活性，我们研究了主要集中在17-氮基团上的取代基的作用。合成了17-N-取代的衍生物以及环状衍生物，并研究了OX1R的拮抗活性。分析结果表明，OX1R拮抗活性与17-氮上的取代基之间存在有趣的关系：随着17-取代基的体积增加，拮抗活性也增加。最后，17-N-Boc衍生物14a显示出最有效的OX1R拮抗活性（Ki = 14.8 nM）。
• Investigation of Beckett–Casy model 2: Synthesis of novel 15–16 nornaltrexone derivatives and their pharmacology
  作者：Hiroshi Nagase、Satomi Imaide、Miyuki Tomatsu、Toru Nemoto、Mayumi Nakajima、Kaoru Nakao、Hidenori Mochizuki、Hideaki Fujii

  DOI：10.1016/j.bmcl.2010.04.080

  日期：2010.6

  synthesized novel 15–16 nornaltrexone derivatives 9, 11 and 22 to examine the importance of the cavity in the Beckett–Casy model, which was proposed to interact with the 15–16 ethylene moiety in the morphine structure. All the synthesized compounds showed lower affinities for the opioid receptor than did the naltrexone (10). The binding affinities of 14-OH derivatives 11, in which the rotation of the 9–17

  我们合成了新颖15-16 nornaltrexone衍生物9，11和22来检查在贝克特-凯西模型空腔中，其中提出了一种与在吗啡结构15-16乙烯部分相互作用的重要性。所有合成的化合物对阿片受体的亲和力均低于纳曲酮（10）。与相应的14-H衍生物9相比，14-OH衍生物11的结合亲和力得到了改善，其中9-17键的旋转将受到分子内氢键的限制。化合物22的9-17键被乙烯桥严格固定，几乎不与阿片受体结合。化合物尽管存在15–16乙烯单元，但26也显示出非常弱的结合亲和力。我们提出了对于17氮上的孤电子对取向的重要作用，而不是贝克特-卡西模型中空腔的重要性。