3-乙氧基-5-溴-2-羟基-苯甲醛 | 20035-44-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 3-乙氧基-5-溴-2-羟基-苯甲醛
• 中文别名: 2-羟基-3-乙氧基-5-溴苯甲醛
• 英文名称: 5-bromo-3-ethoxy-2-hydroxybenzaldehyde
• CAS: 20035-44-3
• 化学式: C₉H₉BrO₃
• mdl: MFCD00579044
• 分子量: 245.073
• InChiKey: VXBLUCOQXWXUBJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  94 °C
• 沸点：
  292.4±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.568±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  46.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  2913000090

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-乙氧基-5-溴-2-羟基-苯甲醛 在 sodium hydroxide 、 sodium tetrahydroborate 作用下， 生成 5-Brom-o-bourbonylalkohol
  参考文献：
  名称：

  “远距离” -kopplungen在einigen kernsubstituierten Ø -hydroxyanisolen UND verwandten verbindungen

  摘要：

  研究了某些取代的2-羟基苯甲醚衍生物中苯基质子与链质子之间的长距离偶合，尤其是OCH 3，CH 2 OH和CH = CH.CO.CH 3。

  DOI：

  10.1016/0040-4020(72)84037-7
• 作为产物：
  描述：

  3-乙氧基水杨醛 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 以97 %的产率得到3-乙氧基-5-溴-2-羟基-苯甲醛
  参考文献：
  名称：

  Novel Benzylamine Derivatives: Synthesis, Anti-Mycobacterium Tuberculosis Evaluation and Predicted ADMET Properties

  摘要：

  目的 苄胺衍生物的合成及对结核分枝杆菌（Mtb）H37Rv 株的生物学评价。 背景： 结核病（TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）引起的一种疾病，是导致全球健康不良的主要因素之一。结核病被认为是全球十大死因之一，也是与单一传染源相关的头号杀手。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球与结核病相关的死亡人数一直在缓慢下降，2016 年和 2017 年报告了 130 万人，2018 年和 2019 年报告了 120 万人[1-4]。遗憾的是，世卫组织还报告称，结核病感染人数已从 2017 年的 640 万增至 2019 年的 710 万[4]。虽然在抗结核药物的研发方面取得了重大进展，但耐多药结核病（MD-R TB）和广泛耐药结核病（XDR-TB）的出现，加上彻底治愈结核病所需的时间（3 - 9 个月），损害了结核病的管理。这种妥协导致一线结核病药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素）的使用效率低下，主要原因是这些药物产生了耐药性[5-11]。为解决对一线结核病药物的耐药性问题，研究人员致力于寻找高效且效果更好的结核病药物。通过这些努力，开发出了贝达喹啉[12]、利奈唑胺[13]、delamanid[14]和pretonamid[15]（图 1）等抗结核药物，作为治疗 MDR-TB 和 XDR-TB 的药物。尽管成功引入了这些药物来治疗结核病，但仍有更多挑战需要应对。其中一些挑战包括：治疗艾滋病病毒合并感染者[16]、缩短治疗时间和降低药物成本[17]、复杂的治疗方案（成功治疗所需的药片数量）[18]、有效的早期结核病检测[19]、现有药物对儿童的适用性（药片与糖浆）[20]以及完全耐药结核病菌株的出现[21]。因此，解决部分或所有这些挑战将有助于世卫组织实现其目标，即大幅减轻结核病负担，进而在 2030 年将与结核病相关的死亡人数减少 90%[4]。目前正在加大研究力度，以确定治疗结核病的新方法和新药物。例如，研究用大剂量利福喷丁替代利福平以缩短治疗时间[22]，而基于纳米粒子的定向治疗也在探索之中[23, 24]。 含苄胺的化合物已被研究为治疗包括结核病在内的一系列疾病的潜在药物 [25]。这些研究包括将其用作 Kallikrein 5 抑制剂[26]、Toll-Like Receptor 2 抑制剂[27]、抗真菌剂和抗菌剂[28]、可能的抗癌剂[29, 30]和抗糖尿病剂[31]。除了上述生物特性外，一些含有苄胺的药物已被批准用于治疗不同的疾病。例如，左西替利嗪（Levocetirizine）用于治疗花粉热，氯吡格雷（Clopidogrel）用作抗血小板药物以降低心脏病和中风的风险，多奈哌齐（Donepezil）用于治疗阿尔茨海默氏症，而米氮平（Mirtazapine）则用于治疗抑郁症（图 2）[32]。利用含苄胺化合物的显著生物特性，我们在此报告了作为潜在抗结核药物的苄胺衍生物的合成。我们在苄胺的第 5 位引入了卤素（碘和溴），以研究它们对合成化合物性质的影响。对这些苄胺衍生物进行了抗 Mtb H37RV 菌株的生物评估（体外），同时还评估了它们对中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系的细胞毒性。 目的： 利用含苄胺化合物的显著生物特性，我们在此报告了作为潜在抗结核药物的苄胺衍生物的合成。 方法一般信息： 市售试剂和溶剂购自 Sigma Aldrich 和 Merck（南非）。除非另有说明，所有化学品均按收到时的原样使用。化合物的结构特性由以下方法记录和确认：高分辨率质谱由林波波大学质谱设施的 Sciex X500R QTOF 记录；熔点由南非 Lasec 公司（南非约翰内斯堡）的 Lasec/SA 熔点仪获得；红外光谱由布鲁克技术公司的 Alpha Platinum ATR 傅立叶变换红外光谱仪记录；核磁共振（NMR）（布鲁克 Ascend 400 MHz Topspin 3.2）。1H NMR 和 13C NMR 图谱在室温下使用溶剂信号进行内部参照：1H NMR：CDCl3 为 7.250 ppm，DMSO-d6 为 2.500 ppm；13C NMR：CDCl3 为 77.00 ppm，DMSO-d6 为 39.40 ppm。化学位移以百万分之一（ppm）的δ值表示，耦合常数（J）以赫兹（Hz）表示。信号的多重性表示如下：BRS = 宽单胞，S = 单胞，D = 双胞，T = 三胞，Q = 四胞，DD = 双胞的双胞，M = 多胞。 结果化学 为了获得具有抗结核特性的化合物，3-乙氧基水杨醛 1 成为研究的起点。根据已报道的合成方法，首先使用 N-溴代丁二酰亚胺（NBS）对起始材料进行溴化。该方法还用于使用 N-iodosuccinimide (NIS) 对起始材料进行碘化，结果分别生成了产物 2 和 3 [33]。还原胺化是一种非常有用的合成方法，可用于获得治疗癌症、糖尿病、真菌感染等多种疾病的药物 [34]。在还原胺化反应条件下，使用甲醇中的硼氢化钠将化合物 1 - 3 与各种芳香胺进行处理，生成苄胺衍生物，如方案 1 所示 [34]。 化合物 1a - n 是通过将 3-乙氧基水杨醛 1 与各种芳香胺处理合成的，收率从良好到极佳。化合物的 1H NMR 光谱显示，醛信号在 10 ppm 左右消失，出现了 3.93 - 4.68 ppm 的亚甲基信号，此外还有来自芳香胺的其他质子信号。为了补充 1H NMR 光谱，还记录了 13C NMR 光谱。1a - n 的 13C NMR 光谱显示，醛信号在 196 ppm 附近消失，亚甲基信号出现在 43.04 - 52.57 ppm 区域。用于合成化合物 1a - n 的相同芳香胺也用于构建化合物 2a - k 和 3a - l，因此显示出相似的 NMR 光谱特征。例如，在化合物 2a - k 的 1H NMR 光谱中，亚甲基信号出现在 3.88 - 4.39 ppm 区域，而化合物 3a - l 则显示出 3.83 ppm 至 4.36 ppm 的亚甲基信号。化合物 2a - k 的亚甲基 13NMR 光谱信号出现在 42.66 - 52.40 ppm 之间，化合物 3a - l 的亚甲基 13NMR 光谱信号出现在 42.25 - 52.60 ppm 之间。 生物学评价： 评估了所有合成化合物对结核分枝杆菌（Mtb）H37RV 株的生物活性。生物检测采用肉汤稀释法在 7H9_ADC_GLU_TW 中进行（7 天），并使用利福平作为阳性对照[35]。表 1 列出了体外生物检测的结果。表 1 中的生物检测结果表明，所有化合物都具有抗结核分枝杆菌的活性，MIC90 值范围在 20.04（活性最强）- > 125 µM（活性最低）之间。只有 2f 一种化合物被认为是无效的，其 MIC90 值为 125 µM。该系列中的其他化合物表现出更好的活性，MIC90 值为 30 µM。该系列中活性最高的化合物 2c 和 2e 的 MIC90 值为 20.04 µM，分别代表了 2-氟苯基和 2-甲氧基苯基取代基活性最高的化合物。 当使用苯基、苄基、2-吡啶基和 2-碘苯基作为取代基时，活性最高的化合物分别为 2a（22.26 µM）、2b（20.59 µM）、1c（20.44 µM）和 3e（20.29 µM）。使用正代苯基试剂产生了该系列中一些活性最强的化合物，而使用对位取代苯基试剂则产生了对结核分枝杆菌活性降低的化合物。例如，带有 4-氟苯基取代基的 2f 没有活性，带有 4-碘苯基取代基的 2g 的活性为 20.39 µM，而 4-甲氧基苯基（3i）的活性为 21.89 µM。当使用一些二取代苯基试剂时，对 Mtb 的活性进一步降低。化合物 3j 的活性为 21.54 µM，化合物 1k 的活性为 21 µM，化合物 3k 的活性最高，为 21.84 µM。这些 MIC90 值略低于正代和对位取代苯基衍生物的 MIC90 值。值得注意的是，5-氟-2-碘苯基和 3,5-二氯苯基取代基的 MIC90 值与正取代苯基取代基的 MIC90 值相当。活性最强的化合物是 3l（20.59 µM），其次是化合物 1m（20.64 µM），最后是化合物 1n（20.67 µM）。 除了对结核分枝杆菌进行生物检测外，还对所有化合物对中国仓鼠卵巢细胞（CHO）进行了细胞毒性检测，以确定这些化合物可能具有毒性的浓度。体外毒性活性的定量评估是通过 MTT[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四氮唑]测定法进行的，以依美汀为标准[36]。在 50 µM 的最高评估浓度下，测试化合物对 CHO 细胞基本无毒。只有两种化合物，即 3c（12.45 µM）和 3h（8.80 µM）对细胞有中等程度的活性，另外三种化合物（3d，47.28 µM；3i，44.98 µM；3j，48.00 µM）显示出低水平的毒性。有趣的是，所有对 CHO 细胞显示出弱至中等活性的化合物都在苄胺的第 5 位含有碘取代基。不过，并非所有含有 5-iodo 取代基的化合物都对 CHO 细胞有毒性，这表明化合物的整体结构可能是产生活性的原因。 结构-活性关系和 ADMET 预测： 研究人员考察了取代基对合成化合物的活性和细胞毒性的影响。含有 5-溴取代基的化合物对结核分枝杆菌的活性最佳。值得注意的是，这些化合物的活性还取决于苯基中取代基的类型。例如，正交取代苯基的化合物（2c、2e）对 Mtb 的活性最强，但 2d 除外，活性有所降低。虽然含有 5-溴取代基的化合物（2a、2b、2g）对 Mtb 仍有活性，但本研究中唯一没有活性的 4-氟苯基化合物 2f 属于 5-溴取代基系列。含有 5-碘取代基的化合物的活性略有降低，这主要取决于苯基中的取代基。例如，与不含取代基的化合物（1e-n）和其他 5 溴取代的苄胺衍生物（2e-k）相比，含有 2-碘苯基（3e）、4-氟苯基（3g）、4-甲氧基苯基（3i）、5-氯-2-碘苯基（3k）和 3,5-二氯苯基（3l）的化合物对 Mtb 的活性更高。遗憾的是，含有 5-碘取代基的化合物系列是本研究中唯一对 CHO 细胞具有活性的化合物（3c、3d、3h、3i 和 3j）。 使用在线预测软件 ADMETlab 2.0 分析了合成化合物的理化性质（吸附、分布、代谢、排泄和毒性 (ADMET)）37,38。对表 2 结果的分析表明，只有两种化合物（1b 和 1c）具有最佳的类药物预测特性，其次是 3b 和 3c，它们分别显示了较差的预测 logP 值和清除率值。本研究中的所有化合物都显示了较差的预测半衰期值。一般来说，使用带或不带卤素取代基（Br、Cl、F、I）的苯基取代基会导致预测的类药物特性较差（如 1a、1f）。值得注意的是，具有最佳类药物预测特性的化合物具有不含卤素取代基的亚甲基桥（1a 和 1b），因此表明了亚甲基桥在改善类药物特性方面的作用。所有化合物都符合 Lipinski 的规则，只有化合物 3k 例外，它也不符合辉瑞和葛兰素史克的规则。除 3k 外，含有两个以上卤素取代基的几个化合物（如 2d、3d、3e 和其他化合物）（3f 和 3i 除外）也不符合辉瑞和葛兰素史克的规则。最后，利福平（Rifampicin）的 ADMET 特性预测显示，该化合物具有良好的 logP、logD 和 PPB 值。然而，根据预测，利福平具有毒性高、清除率低和半衰期短的特点，因此也被葛兰素史克公司的规则否决。 结论 共合成了 36 种化合物，并成功地对结核分枝杆菌（Mtb）H37RV 株进行了生物评估。所有化合物在 20 µM 和 28 µM 的浓度下对 Mtb 都有活性。）活性最强的化合物 2c 和 2e 的 MIC90 值分别为 20.04 µM。具有 5-溴取代基的化合物对 Mtb 的活性最强。细胞毒性结果显示，除了 3c、3d、3h、3i 和 3j 外，其他化合物对 CHO 细胞基本没有活性，其中 3i 的 MIC50 值为 8.80 µM，活性最高。合成化合物的 ADMET 特性预测显示，苯基取代基和卤素取代基的存在具有不利的理化特性，而亚甲基桥的引入则具有有利的理化特性。这项研究表明，苄胺衍生物有可能成为未来治疗结核病的候选药物。

  DOI：

  10.2174/18741045-v17-230223-2022-9

文献信息

• Triazolone derivatives
  申请人：Clark Richard

  公开号：US20080015199A1

  公开（公告）日：2008-01-17

  A Compound represented by the following general formula (1), salts thereof or hydrates of the foregoing is a novel compound useful for treatment and/or prevention of diseases associated with thrombus formation, and which is safer with suitable physicochemical stability. [wherein R 1a , R 1b , R 1c and R 1d each independently represent hydrogen, etc.; R 2 represents optionally substituted phenyl, etc.; R 3 represents optionally substituted C6-10 aryl, etc.; and Z 1 and Z 2 each independently represent hydrogen]

  以下一般式（1）表示的化合物，其盐或上述化合物的水合物是一种新型化合物，可用于治疗和/或预防与血栓形成相关的疾病，并且具有适当的物理化学稳定性，更安全。 [其中R1a，R1b，R1c和R1d分别独立表示氢等；R2表示可选择取代的苯基等；R3表示可选择取代的C6-10芳基等；Z1和Z2分别独立表示氢]
• [EN] CHROMENE DERIVATIVES AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS<br/>[FR] DERIVES DE CHROMENE A TITRE D'AGENTS ANTI-INFLAMMATOIRES
  申请人：PHARMACIA CORP

  公开号：WO2004087687A1

  公开（公告）日：2004-10-14

  The subject invention concerns methods and compounds that have utility in the treatment of a condition associated with cyclooxygenase-2 mediated disorders. Compounds of particular interest are benzopyrans and their analogs defined by formula (I). Wherein Z, X, R1, R2, R3, and R4 are as described in the specification.

  该发明涉及在治疗与环氧合酶-2介导的疾病相关的情况中具有效用的方法和化合物。特别感兴趣的化合物是由式(I)定义的苯并吡喃和它们的类似物。其中Z、X、R1、R2、R3和R4如规范中所述。
• 3-取代香豆素类衍生物及其用途
  申请人：浙江大学

  公开号：CN103265517B

  公开（公告）日：2016-01-13

  本发明提供一种3-取代香豆素类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或晶型。本发明化合物对人源大麻受体CB2普遍表现出较高的钙流活性及很好的选择性，是大麻受体CB2的特异性激动剂或反向激动剂。本发明提供的化合物是新型大麻素II型受体CB2的活性配体，该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或晶型对人源大麻受体CB2普遍表现出较高的钙流活性及很好的选择性。本发明化合物是大麻受体CB2的特异性激动剂或反向激动剂，可在制备治疗、预防和抑制由CB2受体介导的疾病的药物中应用。所述衍生物通式A如下：。
• 단백질 티로신 키나아제를 저해하는 화합물 및 이것을 포함하는 암의 치료용 또는 예방용 약학 조성물
  申请人：UIF (University Industry Foundation), Yonsei University 연세대학교 산학협력단(220050095099) BRN ▼110-82-10500

  公开号：KR101639289B1

  公开（公告）日：2016-07-13

  본 발명은 신규 화합물 및 이것의 제조방법에 관한 것으로서, 특히 단백질 티로신 키나아제의 비정상적 활성과 관련된 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.

  本发明涉及一种新化合物及其制备方法，特别是涉及一种药学组合物，可以治疗或预防与蛋白酪氨酸激酶异常活性相关的疾病。
• 一种用于防治牙龈炎的药物及其制备方法
  申请人：青岛新虹锐泽机械科技有限公司

  公开号：CN108299372B

  公开（公告）日：2022-11-04

  本发明提供一种3‑硝基‑8‑取代‑2H‑苯并吡喃类化合物、其制备方法及其在制备防治牙龈炎和由脆弱拟杆菌ATCC 25285或躯体普氏菌ATCC 33547引起的疾病药物中的用途，属于药物化学领域。本发明通过化学合成方法制备了一系列化合物，通过质谱和核磁共振氢谱确定了结构看，并对牙龈炎的常见致病菌脆弱拟杆菌ATCC 25285或躯体普氏菌ATCC 33547的进行了抑菌活性试验研究，发现本发明提供的新型化合物与阳性对照环丙沙星活性相当甚至优于环丙沙星，有望进一步开发成为牙龈炎治疗药物。