7-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-hydroxy-6-methoxy-9H-pyrimido[4,5-b]indole-2-carboxylic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 7-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-hydroxy-6-methoxy-9H-pyrimido[4,5-b]indole-2-carboxylic acid
• 英文别名: 7-(3,5-Dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-6-methoxy-4-oxo-3,9-dihydropyrimido[4,5-b]indole-2-carboxylic acid；7-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-6-methoxy-4-oxo-3,9-dihydropyrimido[4,5-b]indole-2-carboxylic acid
• 化学式: C₁₇H₁₄N₄O₅
• 分子量: 354.322
• InChiKey: LADMOIRBJZIMFC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  130
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-hydroxy-6-methoxy-9H-pyrimido[4,5-b]indole-2-carboxylic acid 在 硫酸 、 三氯氧磷 作用下， 反应 24.0h， 生成 methyl 4-chloro-7-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-6-methoxy-9H-pyrimido[4,5-b]indole-2-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  发现具有小分子细胞力且能够实现肿瘤消退的Bromodomain和末端（BET）蛋白小分子降解剂。

  摘要：

  由BRD2，BRD3，BRD4和睾丸特异的BRDT成员组成的溴结构域和末端外（BET）家族蛋白是表观遗传“阅读器”，并在基因转录的调控中起关键作用。BET蛋白被认为是癌症和其他人类疾病的有吸引力的治疗靶标。近来，基于蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）概念已经设计了异双功能小分子BET降解物以诱导BET蛋白降解。本文中，我们介绍了新型PROTAC BET降解剂的设计，合成和评估。最有希望的化合物之一23在RS4; 11白血病细胞系中以低至30 pM的浓度有效降解BRD4蛋白，在抑制RS4; 11细胞生长方面达到51 pM的IC50值，并诱导快速的肿瘤消退。体内针对RS4；11种异种移植肿瘤。这些数据确定了化合物23（BETd-260 / ZBC260）是高效且有效的BET降解剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01816
• 作为产物：
  描述：

  Methyl 2-amino-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-5-methoxy-1H-indole-3-carboxylate 、 氰基甲酸乙酯 在 盐酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 18.0h， 以80%的产率得到7-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-hydroxy-6-methoxy-9H-pyrimido[4,5-b]indole-2-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  发现具有小分子细胞力且能够实现肿瘤消退的Bromodomain和末端（BET）蛋白小分子降解剂。

  摘要：

  由BRD2，BRD3，BRD4和睾丸特异的BRDT成员组成的溴结构域和末端外（BET）家族蛋白是表观遗传“阅读器”，并在基因转录的调控中起关键作用。BET蛋白被认为是癌症和其他人类疾病的有吸引力的治疗靶标。近来，基于蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）概念已经设计了异双功能小分子BET降解物以诱导BET蛋白降解。本文中，我们介绍了新型PROTAC BET降解剂的设计，合成和评估。最有希望的化合物之一23在RS4; 11白血病细胞系中以低至30 pM的浓度有效降解BRD4蛋白，在抑制RS4; 11细胞生长方面达到51 pM的IC50值，并诱导快速的肿瘤消退。体内针对RS4；11种异种移植肿瘤。这些数据确定了化合物23（BETd-260 / ZBC260）是高效且有效的BET降解剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01816

文献信息

• [EN] BET BROMODOMAIN INHIBITORS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME<br/>[FR] INHIBITEURS DE BROMODOMAINES BET ET MÉTHODES THÉRAPEUTIQUES LES UTILISANT
  申请人：UNIV MICHIGAN

  公开号：WO2014164596A1

  公开（公告）日：2014-10-09

  Inhibitors of BET bromodomains and compositions containing the same are disclosed. Methods of using the BET bromodomain inhibitors in the treatment of diseases and conditions wherein inhibition of BET bromodomain provides a benefit, like cancers, also are disclosed.

  本文披露了BET bromodomain抑制剂及含有它们的组合物。还披露了使用BET bromodomain抑制剂治疗疾病和状况的方法，其中BET bromodomain的抑制提供益处，如癌症等疾病。
• BET bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
  申请人：THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN

  公开号：US10391175B2

  公开（公告）日：2019-08-27

  Inhibitors of BET bromodomains and compositions containing the same are disclosed. Methods of using the BET bromodomain inhibitors in the treatment of diseases and conditions wherein inhibition of BET bromodomain provides a benefit, like cancers, also are disclosed.

  本研究公开了 BET 溴基链抑制剂和含有这些抑制剂的组合物。此外，还公开了将 BET 溴基链抑制剂用于治疗 BET 溴基链抑制可带来益处的疾病和病症（如癌症）的方法。
• BET protein degraders
  申请人：THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN

  公开号：US10633386B2

  公开（公告）日：2020-04-28

  The present disclosure provides compounds represented by Formula I: and the pharmaceutically acceptable salts, hydrates, and solvates thereof, wherein B, R1, R5, Q1, Q″, L, X, Y, and Z are as defined as set forth in the specification. The present disclosure also provides compounds of Formula I for use to treat a condition or disorder responsive to degradation of BET bromodomains such as cancer.

  本公开提供了式 I 所代表的化合物：及其药学上可接受的盐、水合物和溶液，其中 B、R1、R5、Q1、Q″、L、X、Y 和 Z 如说明书中所定义。本公开还提供了式 I 的化合物，用于治疗对 BET 溴链降解有反应的病症或紊乱，如癌症。
• BET BROMODOMAIN INHIBITORS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME
  申请人：The Regents of The University of Michigan

  公开号：EP2970312B1

  公开（公告）日：2017-11-15
• US20140256706A1
  申请人：——

  公开号：US20140256706A1

  公开（公告）日：2014-09-11