(R)-(+)-托伐普坦 | 331947-66-1

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (R)-(+)-托伐普坦
• 中文别名: 托伐普坦杂质R异构体
• 英文名称: (+)-Tolvaptan
• 英文别名: (R)-(+)-7-chloro-5-hydroxy-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine；(R)-7-chloro-5-hydroxy-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine；(R)-7-chloro-5-hydroxy-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepine；7-chloro-5-hydroxy-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine；tolvaptan；(R)-tolvaptan；(R)-(+)-Tolvaptan；N-[4-[(5R)-7-chloro-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methylbenzamide
• CAS: 331947-66-1
• 化学式: C₂₆H₂₅ClN₂O₃
• 分子量: 448.949
• InChiKey: GYHCTFXIZSNGJT-XMMPIXPASA-N

物化性质

• 熔点：
  >167°C (dec.)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  69.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

通过肝脏中的CYP3A4酶进行代谢。代谢产物是无效的。

Metabolism exclusively by CYP3A4 enzyme in the liver. Metabolites are inactive.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

99% bound 99%的界限

99% bound

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Tmax，健康受试者：2 - 4小时；Cmax，健康受试者，30毫克：374 ng/mL；Cmax，健康受试者，90毫克：418 ng/mL；Cmax，心力衰竭患者，30毫克：460 ng/mL；Cmax，心力衰竭患者，90毫克：723 ng/mL；AUC(0-24小时)，60毫克：3.71 μg·h/mL；AUC(∞)，60毫克：4.55 μg·h/mL；托伐普坦的药代动力学特性具有立体特异性，稳态时S-(-)对R-(+)对映体的比率约为3。托伐普坦的绝对生物利用度未知。至少40%的剂量以托伐普坦或代谢物的形式被吸收。食物不会影响托伐普坦的生物利用度。

Tmax, Healthy subjects: 2 - 4 hours; Cmax, Healthy subjects, 30 mg: 374 ng/mL; Cmax, Healthy subjects, 90 mg: 418 ng/mL; Cmax, heart failure patients, 30 mg: 460 ng/mL; Cmax, heart failure patients, 90 mg: 723 ng/mL; AUC(0-24 hours), 60 mg: 3.71 μg·h/mL; AUC(∞), 60 mg: 4.55 μg·h/mL; The pharmacokinetic properties of tolvaptan are stereospecific, with a steady-state ratio of the S-(-) to the R-(+) enantiomer of about 3. The absolute bioavailability of tolvaptan is unknown. At least 40% of the dose is absorbed as tolvaptan or metabolites. Food does not impact the bioavailability of tolvaptan.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

粪便 - 极少通过肾脏排泄（小于1%未经改变在尿液中排出）

Fecal- very little renal elimination (<1% is excreted unchanged in the urine)

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

健康受试者：3L/kg；心衰患者略高。

Healthy subjects: 3L/kg; slightly higher in heart failure patients.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

4毫升/分钟/千克（口服给药后）。

4 mL/min/kg (post-oral dosing).

来源:DrugBank

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  氟里昂-22 、 (R)-(+)-托伐普坦 在 4-二甲氨基吡啶 、 4,4'-二氨基-2,2'-联吡啶 、 magnesium chloride 、 nickel dichloride 、 锌 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 36.0h， 以91%的产率得到N-[4-[(5R)-7-(difluoromethyl)-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methylbenzamide
  参考文献：
  名称：

  一种含氟甲基的化合物及其制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种含氟甲基的化合物及其制备方法。本发明提供了一种如式C所示的含氟甲基的化合物，其中，R为含有芳基的基团、或者、含有杂芳基的基团，且所述的芳基或所述的杂芳基上的芳香碳原子与CFmHn连接，m为1或2，m+n＝3。该化合物按照现有技术难以制得，该制备方法的原料与催化剂均为普通工业原料，廉价易得，反应效率高、收率高，后处理简单，低毒、环保，官能团兼容性好，广谱性强，生产成本低，具有很好的市场应用前景。

  公开号：

  CN109694350A
• 作为产物：
  描述：

  (R)-5-acetoxy-7-chloro-1-(p-toluenesulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine 在 吡啶 、 盐酸 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 magnesium 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.5h， 生成 (R)-(+)-托伐普坦
  参考文献：
  名称：

  An Efficient Synthesis of Optical Isomers of Vasopressin V2 Receptor Antagonist OPC-41061 by Lipase-catalyzed Enantioselective Transesterification

  摘要：

  The optically active enantiomers of 7-chloro-5-hydroxy-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine (OPC-41061, 1) were enantioselectively synthesized. The chiral acetate ((R)-(-)-3) and the chiral alcohol ((S)-(+)-2) were prepared via the resolution of the racemic alcohol ((+/-)-2) using the lipase-mediated transesterification with vinyl acetate. Compounds ((R)-(-)-3) and ((S)-(+)-2) were converted to optically active 1.

  DOI：

  10.3987/com-99-s(i)2

文献信息

• Efficient Docking–Migration Strategy for Selective Radical Difluoromethylation of Alkenes
  作者：Jiajia Yu、Zhen Wu、Chen Zhu

  DOI：10.1002/anie.201811346

  日期：2018.12.21

  Radical‐mediated difunctionalization of alkenes is a powerful tactic for olefin utilization. However, the transformation of unactivated alkenes still remains a formidable challenge. Now a conceptually new docking–migration strategy is presented for the difunctionalization of alkenes with photoredox catalysis. Both activated and unactivated alkenes are suitable substrates. A vast array of functional

  自由基介导的烯烃双官能化是烯烃利用的强大策略。然而，未活化的烯烃的转化仍然是一个巨大的挑战。现在，提出了一种概念上新的对接迁移策略，用于通过光氧化还原催化烯烃的双官能化。活化和未活化的烯烃都是合适的底物。各种各样的官能团与温和的反应条件相容。杂芳基和二氟甲基被并入烯烃中，从而产生了有价值的合成产物，这些产物很容易转化为多种含氟分子。该协议提供了对环烯烃立体选择性的动力学控制，以生成不同寻常的顺式产物，并为复杂的天然产物和药物分子的后期功能化提供了一种有效的方法。准备了多种双功能试剂用于烯烃的难以实现的自由基双官能化。
• 制备托伐普坦中间体的方法
  申请人：江苏恒瑞医药股份有限公司

  公开号：CN108503586B

  公开（公告）日：2020-11-17

  本发明提供了制备高纯度托伐普坦中间体的方法。具体而言，本发明提供了一种托伐普坦中间体N‑[4‑[(7‑氯‑2,3,4,5‑四氢‑5‑氧代‑1H‑1‑苯并氮杂卓‑1‑基)羰基]‑3‑甲基苯基]‑2‑甲基苯甲酰胺(式II)的纯化方法。将含式II化合物粗品经由酯、卤代烷烃和醚组成的有机溶媒重结晶步骤，优选所得式II化合物纯度大于99.00％。。
• Palladium-catalysed electrophilic aromatic C–H fluorination
  作者：Kumiko Yamamoto、Jiakun Li、Jeffrey A. O. Garber、Julian D. Rolfes、Gregory B. Boursalian、Jannik C. Borghs、Christophe Genicot、Jérôme Jacq、Maurice van Gastel、Frank Neese、Tobias Ritter

  DOI：10.1038/nature25749

  日期：2018.2

  such as increased metabolic stability or better blood–brain-barrier penetration, may become available. Here we describe an approach to catalysis and the resulting development of an undirected, palladium-catalysed method for aromatic C–H fluorination using mild electrophilic fluorinating reagents. The reaction involves a mode of catalysis that is unusual in aromatic C–H functionalization because no organometallic

  芳基氟广泛用于制药和农业化学工业，最近的进展使它们能够通过各种官能团的转化来合成。然而，缺乏用于直接芳族碳氢（C-H）氟化的通用方法。传统方法需要使用强氟化试剂，这通常是非选择性且难以处理的，例如元素氟，或者仅攻击活性最强的芳烃的反应性较低的试剂，这会缩小底物范围。一种直接氟化芳族 C-H 键的方法可以促进获得功能分子的氟化衍生物，否则这些衍生物将难以生产。例如，具有改进特性的候选药物，例如增加代谢稳定性或更好的血脑屏障渗透，可能会变得可用。在这里，我们描述了一种催化方法以及使用温和的亲电子氟化试剂进行芳族 C-H 氟化的非定向钯催化方法的开发。该反应涉及一种在芳香族 C-H 官能化中不常见的催化模式，因为没有形成有机金属中间体；相反，通过催化生成反应性过渡金属氟化物亲电试剂，用于芳烃的氟化，否则这些芳烃不会与温和的氟化试剂反应。该反应的范围和官能团耐受性可以提供在药物和农用化学品开发中获
• 一种托伐普坦的制备方法
  申请人：天津药物研究院

  公开号：CN102060769B

  公开（公告）日：2013-09-18

  本发明涉及一种精氨酸血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦的制备方法。此制备方法可以高纯度、高收率的得到托伐普坦及其中间体，可以作为工业化方法加以大规模的生产。同时，减少了废液排放，有利于劳动保护，降低了生产成本，提高了经济效益。
• Auris Formulations for Treating Otic Diseases and Conditions
  申请人：Otonomy, Inc.

  公开号：US20160228357A1

  公开（公告）日：2016-08-11

  Disclosed herein are compositions and methods for the treatment of otic disorders with immunomodulating agents and auris pressure modulators. In these methods, the auris compositions and formulations are administered locally to an individual afflicted with an otic disorder, through direct application of the immunomodulating and/or auris pressure modulating compositions and formulations onto the auris media and/or auris interna target areas, or via perfusion into the auris media and/or auris interna structures.

  本文介绍了使用免疫调节剂和耳压调节剂治疗耳部疾病的组合物和方法。在这些方法中，通过直接将免疫调节剂和/或耳压调节剂组合物和配方局部应用于患有耳部疾病的个体的耳媒体和/或耳内靶区，或通过灌注到耳媒体和/或耳内结构中。