N-(4,5-dichloro-9H-pyrimido[4,5-b]indol-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide | 1126602-47-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: N-(4,5-dichloro-9H-pyrimido[4,5-b]indol-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide
• 英文别名: N-(4,5-dichloro-9H-pyrimido[4,5-b]indol-2-yl)-2,2-dimethyl propanamide
• CAS: 1126602-47-8
• 化学式: C₁₅H₁₄Cl₂N₄O
• 分子量: 337.208
• InChiKey: MOMMLUORPRPTQM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  70.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(4,5-dichloro-9H-pyrimido[4,5-b]indol-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide 在 甲醇 、 氨 作用下， 反应 48.0h， 以39%的产率得到5-chloro-9H-pyrimido[4,5-b]indole-2,4-diamine
  参考文献：
  名称：

  具有设计联合化疗潜力的单一药物：取代嘧啶并 [4,5-b] 吲哚作为受体酪氨酸激酶和胸苷酸合成酶抑制剂以及作为抗肿瘤剂的合成和评价

  摘要：

  抗血管生成剂 (AA) 与细胞毒剂的组合在癌症治疗中显示出巨大的前景，目前正在进行多项此类临床试验。我们设计、合成并评估了两种化合物，它们分别抑制血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR-2) 和血小板衍生生长因子受体 β (PDGFR-β) 以产生抗血管生成作用，并且还抑制人胸苷酸合酶 (hTS ) 用于单一药物的细胞毒性作用。这些化合物的合成涉及常见中间体 5-chloro-9 H - pyrimido[4,5- b]indole-2,4-diamine 与适当的苯硫醇。这两种单一药物对 VEGFR-2、PDGFR-β 和 hTS 的抑制效力优于或接近标准。在 COLO-205 异种移植小鼠模型中，与标准药物以及对照和因此在体内证明了有效的肿瘤生长抑制、转移抑制和抗血管生成作用。这些化合物在单一药剂中提供联合化疗的潜力。

  DOI：

  10.1021/jm9011142
• 作为产物：
  描述：

  N-(5-chloro-4-oxo-4,9-dihydro-3H-pyrimido[4,5-b]indol-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide 在 三氯氧磷 、 氨 、 水 作用下， 反应 4.0h， 以70%的产率得到N-(4,5-dichloro-9H-pyrimido[4,5-b]indol-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide
  参考文献：
  名称：

  具有设计联合化疗潜力的单一药物：取代嘧啶并 [4,5-b] 吲哚作为受体酪氨酸激酶和胸苷酸合成酶抑制剂以及作为抗肿瘤剂的合成和评价

  摘要：

  抗血管生成剂 (AA) 与细胞毒剂的组合在癌症治疗中显示出巨大的前景，目前正在进行多项此类临床试验。我们设计、合成并评估了两种化合物，它们分别抑制血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR-2) 和血小板衍生生长因子受体 β (PDGFR-β) 以产生抗血管生成作用，并且还抑制人胸苷酸合酶 (hTS ) 用于单一药物的细胞毒性作用。这些化合物的合成涉及常见中间体 5-chloro-9 H - pyrimido[4,5- b]indole-2,4-diamine 与适当的苯硫醇。这两种单一药物对 VEGFR-2、PDGFR-β 和 hTS 的抑制效力优于或接近标准。在 COLO-205 异种移植小鼠模型中，与标准药物以及对照和因此在体内证明了有效的肿瘤生长抑制、转移抑制和抗血管生成作用。这些化合物在单一药剂中提供联合化疗的潜力。

  DOI：

  10.1021/jm9011142
• 作为试剂：
  描述：

  甲醇 、 氨 、 N-(4,5-dichloro-9H-pyrimido[4,5-b]indol-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide 、 chloroform methanol 在 Silica gel 、 氯仿 、 甲醇 、 N-(4,5-dichloro-9H-pyrimido[4,5-b]indol-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide 作用下， 以 二氧化碳 、 丙酮 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 5-Chloro-9H-pyrimido[4,5-b]indole-2,4 diamine propanamide
  参考文献：
  名称：

  Tricyclic Compounds Having Cytostatic and/or Cytotoxic Activity and Methods of Use Thereof

  摘要：

  本发明提供了具有受体酪氨酸激酶、二氢叶酸还原酶、胸腺嘧啶合成酶和/或二氢乳酸脱氢酶抑制活性的三环化合物，其具有细胞生长抑制和细胞毒性活性，可用作抗血管生成和抗肿瘤剂。还提供了利用这些抑制剂治疗肿瘤细胞和其他增生性疾病和疾病的方法。

  公开号：

  US20130102623A1

文献信息

• TRICYCLIC COMPOUNDS HAVING CYTOSTATIC AND/OR CYTOTOXIC ACTIVITY AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：Gangjee Aleem

  公开号：US20090062318A1

  公开（公告）日：2009-03-05

  The present invention provides tricyclic compounds having cytostatic and cytotoxic activity in a single molecule having receptor tyrosine kinase(s), dihydrofolate reductase, thymidylate synthase and/or dihydroorotate dehydrogenase inhibitory activity, which are useful as anti-angiogenic and anti-tumor agents. Also provided are methods of utilizing these inhibitors to treat tumor cells and other proliferative diseases and disorders.

  本发明提供了一种三环化合物，其在单个分子中具有受体酪氨酸激酶、二氢叶酸还原酶、胸苷酸合成酶和/或二氢甲氧呋喃脱氢酶的抑制活性，这些化合物具有细胞静止和细胞毒活性，可用作抗血管生成和抗肿瘤药物。还提供了利用这些抑制剂治疗肿瘤细胞和其他增殖性疾病和紊乱的方法。
• Synthesis and biological activity of 5-chloro-N4-substituted phenyl-9H-pyrimido[4,5-b]indole-2,4-diamines as vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitors and antiangiogenic agents
  作者：Aleem Gangjee、Nilesh Zaware、Sudhir Raghavan、Bryan C. Disch、Jessica E. Thorpe、Anja Bastian、Michael A. Ihnat

  DOI：10.1016/j.bmc.2013.01.040

  日期：2013.4

  anticancer agents. Numerous multikinase inhibitors (MKIs) have been recently approved for the treatment of cancer. Vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR-2) is the principal mediator of tumor angiogenesis. In an effort to develop ATP-competitive VEGFR-2 selective inhibitors the 5-chloro-N4-substituted phenyl-9H-pyrimido[4,5-b]indole-2,4-diamine scaffold was designed. The synthesis of the

  抑制受体酪氨酸激酶 (RTK) 信号通路是开发新型抗癌药物的重要领域。许多多激酶抑制剂 (MKI) 最近已被批准用于治疗癌症。血管内皮生长因子受体-2 (VEGFR-2) 是肿瘤血管生成的主要介质。为了开发 ATP 竞争性 VEGFR-2 选择性抑制剂，设计了 5-氯-N 4 -取代的苯基-9 H-嘧啶并[4,5 - b ]吲哚-2,4-二胺支架。目标化合物的合成涉及N- (4,5-dichloro-9 H - pyrimido[4,5- b]indol-2-yl)-2,2-二甲基丙酰胺）作为常见的中间体。普通中间体的 4-氯基被适当取代的苯胺亲核置换，得到目标化合物。生物学评估表明，化合物5是一种有效的选择性 VEGFR-2 抑制剂，可与舒尼替尼和司马替尼相媲美。
• Design, synthesis, and structure–activity relationships of pyrimido[4,5- b ]indole-4-amines as microtubule depolymerizing agents that are effective against multidrug resistant cells
  作者：Ravi Kumar Vyas Devambatla、Wei Li、Nilesh Zaware、Shruti Choudhary、Ernest Hamel、Susan L. Mooberry、Aleem Gangjee

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.05.085

  日期：2017.8

  vitro. Compounds 2 and 6 also depolymerized microtubules comparable to the lead compound 1. Compounds 2, 3, 6 and 8 were effective in cells expressing P-glycoprotein or the βIII isotype of tubulin, mechanisms that are associated with clinical drug resistance to microtubule targeting drugs. Proton NMR and molecular modeling studies were employed to identify the structural basis for the microtubule depolymerizing

  为了鉴定9的结构特征ħ嘧啶并[4,5- b ]吲哚如微管解聚，嘧啶并[4,5- b ]吲哚2 - 8与改变的取代基在2-，4-和设计5-位并合成。2,5-取代-4-氯嘧啶并[4,5-的亲核置换b ]与适当的芳基胺的吲哚是在靶的合成的最后一步的化合物2 - 8。化合物2和6在体外对MDA-MB-435，SK-OV-3和HeLa癌细胞具有两位数的纳摩尔效能（IC 50）。化合物2和6还解聚了微管，可与铅化合物1相媲美。化合物2，3，6和8是有效的在表达P-糖蛋白或微管蛋白的同种型βIII，是与临床耐药性微管靶向药物相关的机制的细胞。质子核磁共振和分子模型研究被用来确定嘧啶[4,5- b ]吲哚的微管解聚活性的结构基础。
• Janus Compounds, 5-Chloro-N4-methyl-N4-aryl-9H-pyrimido[4,5-b]indole-2,4-diamines, Cause Both Microtubule Depolymerizing and Stabilizing Effects
  作者：Cristina Rohena、April Risinger、Ravi Devambatla、Nicholas Dybdal-Hargreaves、Roma Kaul、Shruti Choudhary、Aleem Gangjee、Susan Mooberry

  DOI：10.3390/molecules21121661

  日期：——

  While evaluating a large library of compounds designed to inhibit microtubule polymerization, we identified four compounds that have unique effects on microtubules. These compounds cause mixed effects reminiscent of both microtubule depolymerizers and stabilizers. Immunofluorescence evaluations showed that each compound initially caused microtubule depolymerization and, surprisingly, with higher concentrations

  在评估旨在抑制微管聚合的化合物的大型库时，我们确定了对微管具有独特作用的四种化合物。这些化合物引起混合效应，使人想起微管解聚剂和稳定剂。免疫荧光评估表明，每种化合物最初都会引起微管解聚，而且令人惊讶的是，浓度较高时，也观察到了微管束。在化合物之间产生这些竞争作用的倾向之间存在细微的差异，具有连续的稳定作用和去稳定作用。微管蛋白聚合实验证实了不同的作用，尽管每种化合物在高浓度下均提高了微管蛋白聚合的初始速率，但总微管蛋白聚合物在平衡时并未增强，可能是由于双重解聚作用。模型研究预测，这些化合物在秋水仙碱位点结合微管蛋白，并证实其潜在相互作用存在差异，这可能是其对微管的独特作用的基础。由于它们具有微管稳定和去稳定化的双重特性，我们以两面罗马神的名字为这些化合物命名Janus。引起微管稳定作用的可合成合成的小分子的鉴定是一项重大发现，具有发现微管稳定新机制的潜力。模型研究预测该化合物与秋水仙碱位点
• TRICYCLIC COMPOUNDS HAVING ANTIMITOTIC AND/OR ANTITUMOR ACTIVITY AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：Gangjee Aleem

  公开号：US20090082374A1

  公开（公告）日：2009-03-26

  The present invention provides tricyclic compounds, pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates, or hydrates thereof, having antimitotic activity, anti-multidrug resistance activity, for example P-glycoprotein inhibition, and antitumor activity, and which inhibit paclitaxel sensitive and resistant tumor cells. Also provided are methods of utilizing these compounds for treating tumor cells and inhibiting mitosis of cancerous cells.

  本发明提供了三环化合物、药学上可接受的盐、前药、溶剂或其水合物，具有抗有丝分裂活性、抗多药耐药活性，例如P-糖蛋白抑制作用和抗肿瘤活性，并且抑制紫杉醇敏感和耐药肿瘤细胞。同时，还提供了利用这些化合物治疗肿瘤细胞和抑制癌细胞有丝分裂的方法。