(R)-3-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile | 1412418-10-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (R)-3-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile
• 英文别名: 3-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile
• CAS: 1412418-10-0
• 化学式: C₂₅H₂₃N₇O₂
• 分子量: 453.503
• InChiKey: IQSNQCPIVCYLCJ-GOSISDBHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.94
• 重原子数：
  34.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  122.95
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  8.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-3-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile 在 四氢吡咯 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0~95.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 5.0h， 生成 N-(3-((5-((R)-3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-4-cyano-2-methyl-5-oxopentan-2-yl)(methyl)amino)propyl)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)acetamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] SMALL MOLECULE PROTEOLYSIS-TARGETING CHIMERAS AND METHODS OF USE THEREOF
  [FR] CHIMÈRES CIBLANT LA PROTÉOLYSE À PETITES MOLÉCULES ET LEURS MÉTHODES D'UTILISATION

  摘要：

  公开号：

  WO2020252397A8
• 作为产物：
  描述：

  (S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶 在 吡啶 、 四(三苯基膦)钯 、 sodium carbonate 、 caesium carbonate 、 N,N'-羰基二咪唑 、 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 77.5h， 生成 (R)-3-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile
  参考文献：
  名称：

  Tyrosine kinase inhibitors

  摘要：

  本公开提供了诸如吡唑嘧啶化合物以及药学上可接受的盐，这些化合物是酪氨酸激酶抑制剂，特别是BLK、BMX、EGFR、HER2、HER4、ITK、TEC、BTK和TXK，因此可用于治疗可通过抑制酪氨酸激酶治疗的疾病，例如癌症和炎症性疾病如关节炎等。还提供了含有此类化合物以及药学上可接受的盐的药物组合物，以及制备此类化合物和药学上可接受的盐的方法。

  公开号：

  US08673925B1

文献信息

• Tyrosine kinase inhibitors
  申请人：Principia Biopharma Inc.

  公开号：US08673925B1

  公开（公告）日：2014-03-18

  The present disclosure provides compounds such as pyrazolpyrimidine compounds, and pharmaceutically acceptable salts thereof, that are tyrosine kinase inhibitors, in particular BLK, BMX, EGFR, HER2, HER4, ITK, TEC, BTK, and TXK and are therefore useful for the treatment of diseases treatable by inhibition of tyrosine kinases such as cancer and inflammatory diseases such as arthritis, and the like. Also provided are pharmaceutical compositions containing such compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof and processes for preparing such compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本公开提供了诸如吡唑嘧啶化合物以及药学上可接受的盐，这些化合物是酪氨酸激酶抑制剂，特别是BLK、BMX、EGFR、HER2、HER4、ITK、TEC、BTK和TXK，因此可用于治疗可通过抑制酪氨酸激酶治疗的疾病，例如癌症和炎症性疾病如关节炎等。还提供了含有此类化合物以及药学上可接受的盐的药物组合物，以及制备此类化合物和药学上可接受的盐的方法。
• KINASE INHIBITORS
  申请人：PRINCIPIA BIOPHARMA, INC.

  公开号：US20140323464A1

  公开（公告）日：2014-10-30

  Provided herein are kinase inhibiting compounds and methods of using the same.

  提供的是激酶抑制化合物及其使用方法。
• [EN] REVERSIBLE COVALENT PYRROLO- OR PYRAZOLOPYRIMIDINES USEFUL FOR THE TREATMENT CANCER AND AUTOIMMUNE DISEASES<br/>[FR] PYRROLOPYRIMIDINES OU PYRAZOLOPYRIMIDINES COVALENTES RÉVERSIBLES UTILES POUR LE TRAITEMENT DU CANCER ET DE MALADIES AUTO-IMMUNES
  申请人：PRINCIPIA BIOPHARMA INC

  公开号：WO2013191965A1

  公开（公告）日：2013-12-27

  Oral pharmaceutical formulations comprising reversible covalent compounds having a Michael acceptor moiety, a process of their production, and use of these formulations for the treatment of diseases treatable by such compounds such as cancer and autoimmune diseases.

  口服药物制剂，包含具有迈克尔受体基团的逆合成共价化合物，这些化合物的生产过程，以及这些制剂用于治疗可通过此类化合物治疗的疾病，如癌症和自身免疫疾病。
• Correction to Efficient Targeted Degradation via Reversible and Irreversible Covalent PROTACs
  作者：Ronen Gabizon、Amit Shraga、Paul Gehrtz、Ella Livnah、Yamit Shorer、Neta Gurwicz、Liat Avram、Tamar Unger、Hila Aharoni、Shira Albeck、Alexander Brandis、Ziv Shulman、Ben-Zion Katz、Yair Herishanu、Nir London

  DOI：10.1021/jacs.0c05753

  日期：2020.6.24

  degradation, kinetic studies of BTK labeling using LC/MS, GSH effect on labeling, proteomics selectivity analysis for the PROTACs at additional concentrations, B cell receptor signaling inhibition data, detailed synthetic protocols for preparation of compounds with high-resolution mass spectrometry and NMR analysis (PDF) Additional information including detailed experimental methods, description of the reversible

  此添加更正了文章中化学图纸中的几个错误。更正对工作的数据或结论没有影响。在正文中图1中的手性碳的构型最初被绘制为小号。此处显示的更正图描述了这项工作中使用的R对映异构体。图 1. 本研究中描述的可逆共价、不可逆共价和非共价 BTK PROTAC 的结构。亲电部分以红色突出显示。在支持信息 PDF 文件中，最初绘制了补充表 1（第 S9 页）、补充图 4（第 S13 页）和几个合成方案（第 S17-S42 页）中 BTK 粘合剂的手性碳构型和标记为S由于错误。更正的补充文件描述了R对映异构体，它是工作中使用的唯一对映异构体。补充表 1（第 S9 页）右侧面板中的接头在图中缺少两个碳，并且表中为化合物 PG15 (RC-0b) 编写的接头大小不正确。更正后的补充文件包含正确的图形和链接器大小。支持信息可在 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c05753
• Efficient Targeted Degradation via Reversible and Irreversible Covalent PROTACs
  作者：Ronen Gabizon、Amit Shraga、Paul Gehrtz、Ella Livnah、Yamit Shorer、Neta Gurwicz、Liat Avram、Tamar Unger、Hila Aharoni、Shira Albeck、Alexander Brandis、Ziv Shulman、Ben-Zion Katz、Yair Herishanu、Nir London

  DOI：10.1021/jacs.9b13907

  日期：2020.7.8

  Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) represent an exciting inhibitory modality with many advantages, including substoichiometric degradation of targets. Their scope, though, is still limited to date by the requirement for a sufficiently potent target binder. A solution that proved useful in tackling challenging targets is the use of electrophiles to allow irreversible binding to the target. However

  蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 代表了一种令人兴奋的抑制方式，具有许多优点，包括目标的亚化学计量降解。但是，到目前为止，它们的范围仍然受限于对足够有效的目标结合剂的要求。一种被证明可用于解决具有挑战性的目标的解决方案是使用亲电子试剂来实现与目标的不可逆结合。然而，这种结合将否定 PROTAC 的催化性质。可逆共价 PROTAC 可能提供两全其美的优势。它们具有与形成共价键相关的效力和选择性，同时能够在蛋白质靶标降解后解离和再生。使用 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 作为临床相关模型系统，我们展示了非共价、不可逆共价的有效降解，和可逆共价 PROTAC，具有 <10 nM DC50 和 >85% 的降解。我们的数据表明，我们的不可逆共价 PROTAC 的部分降解是由共价键形成之前的可逆结合驱动的，而可逆共价 PROTAC 主要通过共价结合驱动降解。与依鲁替尼相比，PROTAC 显示出对