4-amino-5-fluoro-2-isopropoxybenzonitrile

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 英文名称: 4-amino-5-fluoro-2-isopropoxybenzonitrile
• 英文别名: 4-cyano-2-fluoro-5-isopropoxy-aniline；4-amino-5-fluoro-2-propan-2-yloxybenzonitrile
• 化学式: C₁₀H₁₁FN₂O
• 分子量: 194.209
• InChiKey: ULEFDYIXSJDHML-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  59
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-amino-5-fluoro-2-isopropoxybenzonitrile 在 哌啶 、 草酰氯 、 碳酸氢钠 、 三乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 52.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  新型特立氟胺衍生物系列的设计、合成和生物学评价作为有效的人类二氢乳清酸脱氢酶抑制剂用于恶性肿瘤治疗

  摘要：

  人二氢乳清酸脱氢酶 ( h DHODH) 作为嘧啶从头合成途径的第四个和限速酶，被认为是恶性肿瘤治疗的一个有吸引力的靶点。在本研究中，设计、合成和评估了一系列新的特立氟胺衍生物作为h DHODH 抑制剂。13t是具有良好酶活性 (IC 50 = 16.0 nM)、对人淋巴瘤 Raji 细胞具有有效抗增殖活性 (IC 50 = 7.7 nM) 和优异的水溶性 (20.1 mg/mL) 的最佳化合物。机制上，13t直接抑制hDHODH 和 Raji 细胞中诱导的细胞周期 S 期阻滞。急性毒性试验表明13t具有良好的安全性。值得注意的是，在 Raji 异种移植模型中，13t在 30 mg/kg 时显示出显着的肿瘤生长抑制活性，肿瘤生长抑制 (TGI) 率为 81.4%。总之，13t是一种很有前途的h DHODH抑制剂，也是抗肿瘤治疗的临床前候选药物，尤其是淋巴瘤。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01711
• 作为产物：
  描述：

  2,4,5-三氟苯腈 在 ammonium hydroxide 、 potassium tert-butylate 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 18.17h， 生成 4-amino-5-fluoro-2-isopropoxybenzonitrile
  参考文献：
  名称：

  新型特立氟胺衍生物系列的设计、合成和生物学评价作为有效的人类二氢乳清酸脱氢酶抑制剂用于恶性肿瘤治疗

  摘要：

  人二氢乳清酸脱氢酶 ( h DHODH) 作为嘧啶从头合成途径的第四个和限速酶，被认为是恶性肿瘤治疗的一个有吸引力的靶点。在本研究中，设计、合成和评估了一系列新的特立氟胺衍生物作为h DHODH 抑制剂。13t是具有良好酶活性 (IC 50 = 16.0 nM)、对人淋巴瘤 Raji 细胞具有有效抗增殖活性 (IC 50 = 7.7 nM) 和优异的水溶性 (20.1 mg/mL) 的最佳化合物。机制上，13t直接抑制hDHODH 和 Raji 细胞中诱导的细胞周期 S 期阻滞。急性毒性试验表明13t具有良好的安全性。值得注意的是，在 Raji 异种移植模型中，13t在 30 mg/kg 时显示出显着的肿瘤生长抑制活性，肿瘤生长抑制 (TGI) 率为 81.4%。总之，13t是一种很有前途的h DHODH抑制剂，也是抗肿瘤治疗的临床前候选药物，尤其是淋巴瘤。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01711

文献信息

• Discovery and Optimization of Highly Selective Inhibitors of CDK5
  作者：Matthew H. Daniels、Goran Malojcic、Susan L. Clugston、Brett Williams、Marie Coeffet-Le Gal、Xin-Ru Pan-Zhou、Srinivasan Venkatachalan、Jean-Christophe Harmange、Mark Ledeboer

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c02069

  日期：2022.2.24

  have been disclosed to date that selectively inhibit CDK5 while sparing the broader CDK family members. Herein, we report the discovery of CDK5 inhibitors, including GFB-12811, that are highly selective over the other tested kinases. In cellular assays, our compounds demonstrate CDK5 target engagement while avoiding anti-proliferative effects associated with inhibiting other CDKs. In addition, we show

  常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）是最普遍的单基因人类疾病，但迄今为止，只有一种疗法（托伐普坦）被批准用于治疗 ADPKD 患者的肾囊肿。细胞周期蛋白依赖性激酶 5 (CDK5) 是细胞周期蛋白依赖性激酶家族的非典型成员，已被认为是治疗 ADPKD 的靶标。然而，迄今为止尚未公开选择性抑制CDK5同时保留更广泛的CDK家族成员的化合物。在此，我们报告了 CDK5 抑制剂的发现，包括GFB-12811，它们对其他测试的激酶具有高度选择性。在细胞试验中，我们的化合物证明了 CDK5 靶点的参与，同时避免了与抑制其他 CDK 相关的抗增殖作用。此外，我们表明该系列中的化合物表现出有前景的体内PK 曲线，使其能够用作研究 CDK5 在 ADPKD 和其他疾病中的作用的工具化合物。
• 4-cyanophenylimino heterocycles
  申请人：Bayer Aktiengesellschaft

  公开号：US05756805A1

  公开（公告）日：1998-05-26

  Herbicidal 4-cyanophenylimino heterocycles of the formula ##STR1## in which R.sup.1 represents hydrogen or halogen, R.sup.2 represents halogen, cyano, hydroxyl, amini, X--R.sup.3, --N(R.sup.4)--CO--R.sup.5 or --N(R.sup.4)--SO.sub.2 R.sup.5, X represents oxygen, sulphur or a single bond, A represents alkanediyl or alkenediyl each of which is optionally substituted, E represents nitrogen or carbon, and G represents nitrogen or represents carbon which is bonded to hydrogen or alkyl via an exo single bond or to oxygen or sulphur via an exo double bond, with some exceptions.

  该公式中的除草剂4-氰基苯亚咪唑杂环化合物为##STR1##其中R.sup.1代表氢或卤素，R.sup.2代表卤素、氰基、羟基、氨基、X--R.sup.3、--N(R.sup.4)--CO--R.sup.5或--N(R.sup.4)--SO.sub.2 R.sup.5，X代表氧、硫或单键，A代表脂二亚基或烯二亚基，每个都可以选择性地被取代，E代表氮或碳，G代表氮或代表碳，通过一个外向单键与氢或烷基结合，或通过一个外向双键与氧或硫结合，但有些例外。
• [EN] SUBSTITUTED 1,6-NAPHTHYRIDINE INHIBITORS OF CDK5<br/>[FR] INHIBITEURS DE CDK5 DE TYPE 1,6-NAPHTYRIDINE SUBSTITUÉE
  申请人：GOLDFINCH BIO INC

  公开号：WO2022011274A1

  公开（公告）日：2022-01-13

  Disclosed are compounds having structural formula I, and related salts and pharmaceutical compositions. Also disclosed are therapeutic methods, e.g., of treating diseases and conditions such as kidney disease, kidney failure, kidney stones, or polycystic kidney disease, using the compounds of formula (I), and related salts and pharmaceutical compositions.

  揭示了具有结构式I的化合物，以及相关的盐和药物组合物。还揭示了治疗方法，例如利用结构式(I)的化合物、相关盐和药物组合物治疗疾病和病况，如肾病、肾衰竭、肾结石或多囊肾病。
• Discovery of potent human dihydroorotate dehydrogenase inhibitors based on a benzophenone scaffold
  作者：Chungen Li、Yue Zhou、Jing Xu、Xia Zhou、Song Liu、Zongkai Huang、Zhiqiang Qiu、Ting Zeng、Kun Gou、Lei Tao、Xi Zhong、Xiaowei Yang、Yang Zhou、Na Su、Qiang Chen、Yinglan Zhao、Youfu Luo

  DOI：10.1016/j.ejmech.2022.114737

  日期：2022.12

  biosynthesis of pyrimidine by inhibiting human dihydroorotate dehydrogenase (hDHODH) is an effective way to suppress the proliferation of cancer cells and activated lymphocytes. Herein, eighteen teriflunomide derivatives and four ASLAN003 derivatives were designed and synthesized as novel hDHODH inhibitors based on a benzophenone scaffold. The optimal compound 7d showed a potent hDHODH inhibitory activity

  通过抑制人二氢乳清酸脱氢酶（ h DHODH）阻断嘧啶的从头生物合成是抑制癌细胞和活化淋巴细胞增殖的有效方法。在此，设计并合成了 18 种特立氟胺衍生物和 4 种 ASLAN003 衍生物，作为基于二苯甲酮支架的新型h DHODH 抑制剂。最佳化合物7d显示出有效的h DHODH 抑制活性，IC 50值为 10.9 nM，并且对多种人类癌细胞具有良好的抗增殖活性，IC 50值为 0.1-0.8 μM。补充外源性尿苷挽救了7d的细胞活力-处理过的 Raji 和 HCT116 细胞。同时，7d显着诱导 Raji 和 HCT116 细胞的细胞周期 S 期停滞。此外，7d在小鼠中表现出良好的安全性，在 Raji 和 HCT116 细胞异种移植模型中，口服剂量为 30 mg/kg 时显示出有效的抗肿瘤活性，肿瘤生长抑制 (TGI) 率分别为 58.3% 和 42.1%。总之，这些发现提供了一种很有前途的h
• 一类小分子化合物及在制备治疗DHODH介导疾病药物中的用途
  申请人：四川大学

  公开号：CN115322120A

  公开（公告）日：2022-11-11

  本发明属于医药领域，特别涉及一类小分子化合物及其在制备治疗DHODH介导的疾病药物中的用途。本发明涉及的一类具有新型骨架的小分子化合物，结构如式I所示；该类化合物具有良好的DHODH酶活抑制活性，可用于治疗DHODH介导的各类疾病，包括但不限于抗肿瘤、自身免疫性疾病及抗病毒感染等多种疾病。