匹布他韦 | 1353900-92-1

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 匹布他韦
• 中文别名: 哌仑他韦
• 英文名称: pibrentasvir
• 英文别名: dimethyl ((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl)phenyl)pyrrolidine-2,5-diyl)bis(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazole-5,2-diyl))bis(pyrrolidine-2,1-diyl))bis(3-methoxy-1-oxobutane-2,1-diyl))dicarbamate；methyl N-[(2S,3R)-1-[(2S)-2-[6-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]phenyl]-5-[6-fluoro-2-[(2S)-1-[(2S,3R)-3-methoxy-2-(methoxycarbonylamino)butanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3H-benzimidazol-5-yl]pyrrolidin-2-yl]-5-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-1-oxobutan-2-yl]carbamate
• CAS: 1353900-92-1
• 化学式: C₅₇H₆₅F₅N₁₀O₈
• 分子量: 1113.2
• InChiKey: VJYSBPDEJWLKKJ-NLIMODCCSA-N

物化性质

• 熔点：
  >230°C (subl.)
• 密度：
  1.363±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（少许）、甲醇（少许）、水（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.4
• 重原子数：
  80
• 可旋转键数：
  17
• 环数：
  10.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  200
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  17

ADMET

代谢

Pibrentasvir未发生代谢。[FDA标签]。

Pibrentasvir is not metabolized [FDA Label].

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大规模随机对照试验中，Mavyret治疗期间血清转氨酶水平迅速下降，且仅有少数情况下出现晚期、新发的丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，这些升高通常是轻到中度的，并且在接受治疗的患者中，升高超过上限正常值（ULN）5倍的情况不到1%。此外，Mavyret在治疗有预先存在肝硬化的患者期间，没有与肝功能失代偿的情况相关联，也没有与慢性乙型肝炎的再激活相关联，这是与其他口服慢性丙型肝炎治疗方案相关联的两个严重并发症。然而，Mavyret尚未获批用于有晚期肝硬化（Child B级或C级）的患者，其在一般实践中的使用也受到限制。尽管如此，Mavyret的产品标签上有关于乙型肝炎再激活的黑框警告，并且建议在开始治疗前进行HBsAg和抗-HBc的筛查，如果存在这些标志物，则需要谨慎监测。

In large randomized controlled trials, serum aminotransferase levels decreased rapidly during Mavyret therapy and there were only rare instances of late, de novo elevations in ALT or AST that were usually mild-to-moderate in degree and rising to more than 5 times ULN in less than 1% of treated subjects. In addition, Mavyret has not been linked to instances of hepatic decompensation during treatment of patients with preexisting cirrhosis nor with reactivation of chronic hepatitis B, two serious complications that have been linked to other oral regimens to treat chronic hepatitis C. However, Mavyret has not been approved for use in patients with advanced cirrhosis (Child Class B or C) and its overall use in general practice has been limited. Nevertheless, the product label for Mavyret has a boxed warning for reactivation of hepatitis B and screening for HBsAg and anti-HBc is recommended before starting therapy, with careful monitoring if these markers are present.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

Pibrentasvir根据体外或体内研究未显示具有基因毒性。在啮齿动物研究中，它也显示出对交配、雌性或雄性生育能力或早期胚胎发育没有影响。尚未进行Pibrentasvir的致癌性研究[FDA标签]。

Pibrentasvir is not shown to be genotoxic according to *in vitro* or *in vivo* studies. It also shows to have no effect on mating, female or male fertility, or early embryonic development in rodent studies. Carcinogenicity studies with pibrentasvir have not been conducted [FDA Label].

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

皮布rentasvir与人体血浆蛋白的结合率大于99.9%。血液与血浆的比例大约为0.62 [FDA标签]。

Pibrentasvir is >99.9% bound to human plasma proteins. The Blood-to-plasma ratio is approximately 0.62 [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在健康受试者中，达到血浆峰浓度（Tmax）的时间大约为5小时。非肝硬化丙型肝炎感染受试者的平均血浆峰浓度（Cmax）为110ng/mL。与空腹状态相比，进餐可增加pibrentasvir的吸收40-53% [FDA标签]。

In healthy subjects, the time it takes to reach the peak plasma concentration (Tmax) is approximately 5 hours. The mean peak plasma concentration (Cmax) is 110ng/mL in non-cirrhotic HCV-infected subjects. Relative to fasting conditions, the consumption of meals increases the absorption of pibrentasvir by 40-53% [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

药物的主要消除途径是胆汁-粪便途径，其中96.6%的给药药物通过粪便排出，0%的药物通过尿液排出 [FDA 标签]。

The predominant route of elimination of the drug is biliary-fecal, where 96.6% of administered drug is excreted in feces and 0% of the drug is excreted in the urine [FDA Label].

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Pibrentasvir（ABT-530）是一种新型泛基因型丙型肝炎病毒（HCV）NS5A抑制剂，针对基因型1至6的HCV复制子EC50值在1.4 pM至5.0 pM之间。

靶点

Target	Value
GT5a (细胞培养物)	1.4 pM(EC50)
GT1a H77 (细胞培养物)	1.8 pM(EC50)
GT2b (细胞培养物)	1.9 pM(EC50)
GT4a (细胞培养物)	1.9 pM(EC50)
GT3a (细胞培养物)	2.1 pM(EC50)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  二碳酸二叔丁酯 、 匹布他韦 在 4-二甲氨基吡啶 、 正丁胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲基叔丁基醚 、 乙腈 为溶剂， 反应 42.0h， 以94%的产率得到tert-butyl 6-((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl)phenyl)-5-(6-fluoro-2-((S)-1-((2S,3R)-3-methoxy-2-((methoxycarbonyl)amino)butanoyl)pyrrolidin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)pyrrolidin-2-yl)-5-fluoro-2-((S)-1-((2S,3R)-3-methoxy-2-((methoxycarbonyl)amino)butanoyl)pyrrolidin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  用于高效前药合成的 pibrentasvir 去对称化

  摘要：

  描述了一种新颖实用的去对称化策略，以获取一类新的 pibrentasvir 前药。pibrentasvir (PIB) 的同位苯并咪唑通过一锅 di-Boc/mono-de-Boc 选择性N -Boc保护和甲醛加合物形成序列进行区分，这两者都通过结晶诱导的选择性实现。第一步代表了用于C 2对称多杂环区域选择性功能化的统计放大的 Horeau 原理的唯一已知应用。由此产生的多功能中间体可用于几种 pibrentasvir 前药候选物的高产制备。

  DOI：

  10.1039/d1sc02396a
• 作为产物：
  描述：

  O-甲基-L-苏氨酸 在 碳酸氢钠 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.42h， 生成 匹布他韦
  参考文献：
  名称：

  苯并咪唑连接的吡咯烷的结构与活性关系的重点，导致发现丙型肝炎病毒NS5A抑制剂哌布那斯韦（ABT-530）

  摘要：

  丙型肝炎病毒（HCV）感染患者的治疗性干扰素和利巴韦林保留疗法需要机械正交的直接作用抗病毒药的组合。这些治疗的共同成分通常是HCV NS5A抑制剂。包括成分NS5A抑制剂在内的第一代FDA批准的治疗方法，对HCV病毒基因型1-6的疗效均不相同。特别地，这些第一代NS5A抑制剂倾向于选择病毒药物抗性。Ombitasvir是第一代HCV NS5A抑制剂，被列为Viekira Pak的关键成分，用于治疗HCV基因型1感染的患者。自从推出下一代HCV治疗以来，已经实现了针对1-6型HCV基因型感染的功能性治愈，并且缩短了更广泛基因型范围内的治疗时间。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00082

文献信息

• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING HCV INFECTION<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES POUR LE TRAITEMENT D'UNE INFECTION À VHC
  申请人：ABBVIE INC

  公开号：WO2018093717A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention features compositions and methods for the treatment of HCV infection. In one embodiment, the compositions of the invention comprise (1) Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (2) Compound 2a or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In another embodiment, the compositions of the invention comprise (1) Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (2) a prodrug of Compound 2a (e.g., one of Compounds 2b-2k or Examples 3-1 to 3-10) or a pharmaceutically acceptable salt of said prodrug.

  本发明提供了用于治疗HCV感染的组合物和方法。在一个实施例中，发明的组合物包括（1）化合物1或其药用可接受的盐，以及（2）化合物2a或其药用可接受的盐。在另一个实施例中，发明的组合物包括（1）化合物1或其药用可接受的盐，以及（2）化合物2a的前药（例如，化合物2b-2k中的一种或示例3-1至3-10）或所述前药的药用可接受的盐。
• [EN] PROCESS FOR MANUFACTURING PIBRENTASVIR ACTIVE DRUG SUBSTANCE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE FABRICATION DE SUBSTANCE MÉDICAMENTEUSE ACTIVE DE PIBRENTASVIR
  申请人：ABBVIE INC

  公开号：WO2020047182A1

  公开（公告）日：2020-03-05

  The present invention relates to compositions of pibrentasvir, drug products thereof, and processes and intermediates for the preparation thereof. This invention relates to the drug product, active drug substance, intermediates, and processes of pibrentasvir, a NS5A inhibitor that is useful in the treatment of hepatitis C.

  本发明涉及匹伯替韦的组合物、药物制品以及其制备过程和中间体。该发明涉及匹伯替韦的药物制品、活性药物物质、中间体和制备过程，匹伯替韦是一种NS5A抑制剂，可用于治疗丙型肝炎。
• [EN] ANTI-VIRAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIVIRAUX
  申请人：ABBVIE INC

  公开号：WO2012116257A1

  公开（公告）日：2012-08-30

  Compounds effective in inhibiting replication of Hepatitis C virus ("HCV") are described. This invention also relates to processes of making such compounds, compositions comprising such compounds, and methods of using such compounds to treat HCV infection.

  本发明描述了抑制丙型肝炎病毒（“HCV”）复制的有效化合物。本发明还涉及制备这种化合物的过程，包含这种化合物的组合物，以及使用这种化合物治疗HCV感染的方法。
• Anti-Viral Compounds
  申请人：DeGoey David A.

  公开号：US20120004196A1

  公开（公告）日：2012-01-05

  Compounds effective in inhibiting replication of Hepatitis C virus (“HCV”) are described. This invention also relates to processes of making such compounds, compositions comprising such compounds, and methods of using such compounds to treat HCV infection.

  本发明描述了一些有效抑制丙型肝炎病毒（“HCV”）复制的化合物。此发明还涉及制造这些化合物的过程，包含这些化合物的组合物，以及使用这些化合物治疗HCV感染的方法。
• [EN] METHODS FOR TREATING HEPATITIS C<br/>[FR] MÉTHODES DE TRAITEMENT DE L'HÉPATITE C
  申请人：ABBVIE INC

  公开号：WO2014047039A1

  公开（公告）日：2014-03-27

  Pan-genotypic HCV inhibitors are described. This invention also relates to methods of using these inhibitors to treat HCV infection.

  本发明描述了泛基因型HCV抑制剂。该发明还涉及使用这些抑制剂治疗HCV感染的方法。