(2S,2'S)-di-tert-butyl 2,2'-(((((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl)phenyl)pyrrolidine-2,5-diyl)bis(5-fluoro-2-nitro-4,1-phenylene))bis(azanediyl))-bis(carbonyl))bis(pyrrolidine-1-carboxylate) | 1890114-10-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 英文名称: (2S,2'S)-di-tert-butyl 2,2'-(((((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl)phenyl)pyrrolidine-2,5-diyl)bis(5-fluoro-2-nitro-4,1-phenylene))bis(azanediyl))-bis(carbonyl))bis(pyrrolidine-1-carboxylate)
• 英文别名: di-tert-butyl (2S',2'S)-2,2'-{[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrrolidine-2,5-diyl]bis[(5-fluoro-2-nitro-4,1-phenylene)carbamoyl]}di(pyrrolidine-1- carboxylate)；1-Pyrrolidinecarboxylic acid, 2,2'-(((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorophenyl)-1-piperidinyl)phenyl)-2,5-pyrrolidinediyl)bis((5-fluoro-2-nitro-4,1-phenylene)iminocarbonyl))bis-, 1,1'-bis(1,1-dimethylethyl) ester, (2S,2'S)-；tert-butyl (2S)-2-[[4-[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]phenyl]-5-[2-fluoro-4-[[(2S)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-nitrophenyl]pyrrolidin-2-yl]-5-fluoro-2-nitrophenyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate
• CAS: 1890114-10-9
• 化学式: C₅₃H₅₉F₅N₈O₁₀
• 分子量: 1063.09
• InChiKey: SRJXXFQBKNBYIP-QHQGJXSCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  10.4
• 重原子数：
  76
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  215
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  17

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S,2'S)-di-tert-butyl 2,2'-(((((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl)phenyl)pyrrolidine-2,5-diyl)bis(5-fluoro-2-nitro-4,1-phenylene))bis(azanediyl))-bis(carbonyl))bis(pyrrolidine-1-carboxylate) 在 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 为溶剂， 70.0 ℃ 、290.0 kPa 条件下， 生成 1-Pyrrolidinecarboxylic acid, 2,2a(2)-[[(2R,5R)-1-[3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorophenyl)-1-piperidinyl]phenyl]-2,5-pyrrolidinediyl]bis[(2-amino-5-fluoro-4,1-phenylene)iminocarbonyl]]bis-, 1,1a(2)-bis(1,1-dimethylethyl) ester, (2S,2a(2)S)-
  参考文献：
  名称：

  通过动力学论证开发芳基硝基类似物氢化控制策略

  摘要：

  本文描述了利用国际协调会议指南（ICH M7，选项 4）中概述的概念，开发一种控制策略，用于控制芳基硝基类似物氢化产生的潜在诱变杂质。结合对气液混合原理和多相催化剂特性的详细了解，开发了动力学模型，为 pibrentasvir 的制造提供商业制造控制流程。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.3c00085
• 作为产物：
  描述：

  2-氟-4-氯-5-硝基苯甲酸 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 草酰氯 、 pyridinium hydrobromide perbromide 、 N,N-diethylaniline borane 、 硼酸三甲酯 、 (R)-(+)-alpha,alpha-二苯基脯氨醇 、 二乙胺 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 zinc(II) chloride 、 zinc dibromide 、 叔丁醇 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 乙腈 、 苯 为溶剂， 反应 176.25h， 生成 (2S,2'S)-di-tert-butyl 2,2'-(((((2R,5R)-1-(3,5-difluoro-4-(4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl)phenyl)pyrrolidine-2,5-diyl)bis(5-fluoro-2-nitro-4,1-phenylene))bis(azanediyl))-bis(carbonyl))bis(pyrrolidine-1-carboxylate)
  参考文献：
  名称：

  苯并咪唑连接的吡咯烷的结构与活性关系的重点，导致发现丙型肝炎病毒NS5A抑制剂哌布那斯韦（ABT-530）

  摘要：

  丙型肝炎病毒（HCV）感染患者的治疗性干扰素和利巴韦林保留疗法需要机械正交的直接作用抗病毒药的组合。这些治疗的共同成分通常是HCV NS5A抑制剂。包括成分NS5A抑制剂在内的第一代FDA批准的治疗方法，对HCV病毒基因型1-6的疗效均不相同。特别地，这些第一代NS5A抑制剂倾向于选择病毒药物抗性。Ombitasvir是第一代HCV NS5A抑制剂，被列为Viekira Pak的关键成分，用于治疗HCV基因型1感染的患者。自从推出下一代HCV治疗以来，已经实现了针对1-6型HCV基因型感染的功能性治愈，并且缩短了更广泛基因型范围内的治疗时间。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00082

文献信息

• [EN] PROCESS FOR MANUFACTURING PIBRENTASVIR ACTIVE DRUG SUBSTANCE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE FABRICATION DE SUBSTANCE MÉDICAMENTEUSE ACTIVE DE PIBRENTASVIR
  申请人：ABBVIE INC

  公开号：WO2020047182A1

  公开（公告）日：2020-03-05

  The present invention relates to compositions of pibrentasvir, drug products thereof, and processes and intermediates for the preparation thereof. This invention relates to the drug product, active drug substance, intermediates, and processes of pibrentasvir, a NS5A inhibitor that is useful in the treatment of hepatitis C.

  本发明涉及匹伯替韦的组合物、药物制品以及其制备过程和中间体。该发明涉及匹伯替韦的药物制品、活性药物物质、中间体和制备过程，匹伯替韦是一种NS5A抑制剂，可用于治疗丙型肝炎。
• Development of an Operational Space Using Mechanistic Models for a Pd-Catalyzed Amidation Reaction Used in the Synthesis of ABT-530
  作者：Daniel D. Caspi、Moiz Diwan、Jean-Christophe C. Califano、Daniel J. Mack、Shashank Shekhar

  DOI：10.1021/acs.oprd.9b00170

  日期：2019.8.16

  an operational space an arduous task. We describe development of an operational space for a Pd-catalyzed amidation reaction used in the synthesis of ABT-530. A mathematical model was developed to delineate the impact of a large number of reaction parameters (8) on the formation of the amidation product 3 as well as the most persistent impurity, Phenol (7). The model identified a very high risk of formation

  严格了解反应参数对反应中杂质的形成和排斥的影响是工艺开发的关键部分。杂质的命运通常由反应参数的多变量相互作用决定，这使得操作空间的设计和开发成为一项艰巨的任务。我们描述了用于ABT-530合成中的Pd催化酰胺化反应的操作空间的开发。建立了数学模型以描述大量反应参数（8）对酰胺化产物3以及最持久的杂质苯酚（7）形成的影响。该模型确定了形成7的极高风险由于与标称反应条件略有差异，因此其含量大于可接受的水平。在该模型的指导下，确定了酰胺化反应的新标称条件，并通过实验和建模工作的结合建立了广阔而稳定的操作空间。
• J. Med. Chem. 2018, 61, 4052-4066
  作者：

  DOI：——

  日期：——
• Highlights of the Structure–Activity Relationships of Benzimidazole Linked Pyrrolidines Leading to the Discovery of the Hepatitis C Virus NS5A Inhibitor Pibrentasvir (ABT-530)
  作者：Rolf Wagner、John T. Randolph、Sachin V. Patel、Lissa Nelson、Mark A. Matulenko、Ryan Keddy、John K. Pratt、Dachun Liu、A. Chris Krueger、Pamela L. Donner、Douglas K. Hutchinson、Charles Flentge、David Betebenner、Todd Rockway、Clarence J. Maring、Teresa I. Ng、Preethi Krishnan、Tami Pilot-Matias、Christine Collins、Neeta Panchal、Thomas Reisch、Tatyana Dekhtyar、Rubina Mondal、DeAnne F. Stolarik、Yi Gao、Wenqing Gao、David A. Beno、Warren M. Kati

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00082

  日期：2018.5.10

  these first generation NS5A inhibitors tend to select for viral drug resistance. Ombitasvir is a first generation HCV NS5A inhibitor included as a key component of Viekira Pak for the treatment of patients with HCV genotype 1 infection. Since the launch of next generation HCV treatments, functional cure for genotype 1–6 HCV infections has been achieved, as well as shortened treatment duration across a wider

  丙型肝炎病毒（HCV）感染患者的治疗性干扰素和利巴韦林保留疗法需要机械正交的直接作用抗病毒药的组合。这些治疗的共同成分通常是HCV NS5A抑制剂。包括成分NS5A抑制剂在内的第一代FDA批准的治疗方法，对HCV病毒基因型1-6的疗效均不相同。特别地，这些第一代NS5A抑制剂倾向于选择病毒药物抗性。Ombitasvir是第一代HCV NS5A抑制剂，被列为Viekira Pak的关键成分，用于治疗HCV基因型1感染的患者。自从推出下一代HCV治疗以来，已经实现了针对1-6型HCV基因型感染的功能性治愈，并且缩短了更广泛基因型范围内的治疗时间。