迪拉马尼 | 681492-22-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 迪拉马尼
• 中文别名: Delamanid;(2R)-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基-2-[[4-[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]苯氧基]甲基]咪唑并[2,1-b]恶唑；(2R)-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基-2-[[4-[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]苯氧基]甲基]咪唑并[2,1-B]恶唑；德拉马尼
• 英文名称: delamanid
• 英文别名: OPC-67683；(R)-2-methyl-6-nitro-2-[(4-{4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-piperidin-1-yl}phenoxy)methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]oxazole；MMV688262；(2R)-2-Methyl-6-nitro-2-[(4-{4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-piperidinyl}phenoxy)methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole；deltyba；(2R)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole
• CAS: 681492-22-8
• 化学式: C₂₅H₂₅F₃N₄O₆
• 分子量: 534.492
• InChiKey: XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N

物化性质

• 熔点：
  195-196℃
• 沸点：
  653.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.45
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少量）、乙酸乙酯（轻微、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  11

ADMET

代谢

Delamanid主要通过白蛋白代谢，其次在较小程度上由CYP3A4代谢。Delamanid的代谢也可能由肝脏的CYP1A1、CYP2D6和较小程度上的CYP2E1介导。在接受Delamanid治疗的患者血浆中已鉴定出四种主要代谢物（M1-M4），其中M1和M3占人体总血浆暴露的13%-18%。尽管它们没有保留显著药理活性，但它们仍可能对QT间期延长有所贡献。这对于Delamanid的主要代谢物M1（DM-6705）尤其如此。Delamanid主要通过血清白蛋白通过6-硝基-2,3-二氢咪唑[2,1-b]恶唑部分的羟基裂解形成M1（DM-6705）。这种主要代谢物的形成被认为是Delamanid代谢途径的关键起点。M1（DM-6705）可以通过三条途径进一步催化。在第一条代谢途径中，DM-6705经历恶唑部分的羟基化形成M2（(4RS,5S)-DM-6720），随后通过CYP3A4介导的羟基氧化和恶唑到亚胺酮代谢物的互变异构化形成M3（(S)-DM-6718）。第二条代谢途径涉及恶唑胺的水解和脱氨形成M4（DM-6704），然后羟基化形成M6（(4R,5S)-DM-6721）和M7（(4S,5S)-DM-6722）以及恶唑的氧化形成另一种酮代谢物M8（(S)-DM-6717）。第三条途径涉及恶唑环的水解裂解形成M5（DM-6706）。

Delamanid predominantly undergoes metabolism by albumin and to a lesser extent, CYP3A4.. The metabolism of delamanid may also be mediated by hepatic CYP1A1, CYP2D6, and CYP2E1 to a lesser extent [31966]. Four major metabolites (M1–M4) have been identified in plasma in patients receiving delamanid where M1 and M3 accounts for 13%–18% of the total plasma exposure in humans. While they do not retain significant pharmacological activity, they may still contribute to QT prolongation. This is especially true for the main metabolite of delamanid, M1 (DM-6705). Delamanid is predominantly metabolized by serum albumin to form M1 (DM-6705) via hydrolytic cleavage of the 6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1-b] oxazole moiety. The formation of this major metabolite is suggested to be a crucial starting point in the metabolic pathway of delamanid. M1 (DM-6705) can be further catalyzed by three pathways. In the first metabolic pathway, DM-6705 undergoes hydroxylation of the oxazole moiety to form M2 ((4RS,5S)-DM-6720), followed by CYP3A4-mediated oxidation of hydroxyl group and tautomerization of oxazole to an imino-ketone metabolite, M3 ((S)-DM-6718). The second metabolic pathway involves the hydrolysis and deamination of the oxazole amine to form M4 (DM-6704) followed by hydroxylation to M6 ((4R,5S)-DM-6721) and M7 ((4S,5S)-DM-6722) and oxidation of oxazole to another ketone metabolite, M8 ((S)-DM-6717). The third pathway involves the hydrolytic cleavage of the oxazole ring to form M5 (DM-6706).

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Delamanid与所有血浆蛋白高度结合，与总蛋白的结合率≥99.5%。

Delamanid highly binds to all plasma proteins with a binding to total proteins of ≥99.5%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在单次口服100毫克delamanid后，血药峰浓度达到135 ng/mL。稳态浓度在10-14天后达到。Delamanid的血药暴露量随着剂量的增加而增加，但增幅小于剂量比例。在动物模型（狗、大鼠、小鼠）中，delamanid的口服生物利用度报告为35%-60%。人类的绝对口服生物利用度估计在25%到47%之间。与空腹状态相比，与标准餐一起服用时，delamanid在人体中的口服生物利用度提高了约2.7倍，因为delamanid的水溶性较差。

Following a single oral dose administration of 100 mg delamanid, the peak plasma concentration was 135 ng/mL. Steady-state concentration is reached after 10-14 days. Delamanid plasma exposure increases less than proportionally with increasing dose. In animal models (dog, rat, mouse), the oral bioavailability of delamanid was reported to be 35%–60%. The absolute oral bioavailability in humans is estimated to range from 25 to 47%. Oral bioavailability in humans is enhanced when administered with a standard meal, by about 2.7 fold compared to fasting conditions because delamanid exhibits poor water solubility.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Delamanid 主要通过粪便排泄，少于5%通过尿液排泄。

Delamanid is excreted primarily in the stool, with less than 5% excretion in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

表观分布容积（Vz/F）为2100升。动物体内的药代动力学数据显示，德拉马尼及其代谢物会排入乳汁中。在哺乳期大鼠中，德拉马尼在乳汁中的Cmax（最高浓度）是血液中的4倍。

The apparent volume of distribution (Vz/F) is 2,100 L. Pharmacokinetic data in animals have shown excretion of delamanid and/or its metabolites into breast milk. In lactating rats, the Cmax for delamanid in breast milk was 4-fold higher than that of the blood.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

Delamanid（OPC-67683）是一种新型的抗肺结核药物，具有良好的胞内杀菌活性，在细胞中能够高效积累。

体外研究

Delamanid 能抑制黏液酸的合成，这是结核分枝杆菌复合群细胞壁的关键组分。与敏感株和耐药株相比，Delamanid 对结核分枝杆菌表现出更强的抗菌活性。值得注意的是，Delamanid 不影响利福平、吡嗪酰胺及异烟肼的暴露；同时，当与Delamanid 共同给药时，乙胺丁醇的血药浓度-时间曲线下面积（AUCτ）和最大血药浓度（Cmax）均增加约25%。

体内研究

口服给予 Delamanid（剂量为30 mg/kg，连续给药5天），在实验性肺结核小鼠模型中可实现无菌治愈。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  迪拉马尼 在 1,3-丙二胺 作用下， 25.0 ℃ 、100.0 kPa 条件下， 反应 16.0h， 以74%的产率得到DM-6705
  参考文献：
  名称：

  Pharmacokinetics and Metabolism of Delamanid, a Novel Anti-Tuberculosis Drug, in Animals and Humans: Importance of Albumin Metabolism In Vivo

  摘要：

  德拉马尼是一种新型抗结核药物，在体外血浆白蛋白中被代谢为M1，这是一种通过切割6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]恶唑部分形成的独特代谢物。狗和人类的代谢活性高于啮齿动物。本研究对动物和人体内德拉马尼的药代动力学和代谢进行了特征分析。通过液相色谱-质谱分析，在反复口服给药后，在血浆中鉴定出由德拉马尼的咪唑并恶唑部分切割产生的八种代谢物（M1-M8）。德拉马尼最初被催化成M1，然后通过三条单独的途径进行代谢，这表明M1是一个关键的起始点。人类主要的代谢途径是对M1的恶唑部分进行羟化形成M2，然后主要由CYP3A4连续氧化成酮形式（M3）。在反复口服给药后，M1在八种代谢物中的暴露量最高，这表明M1是主要的代谢产物。德拉马尼的整体代谢在非临床物种和人类中在定性上相似，但在物种之间在定量上有所不同。反复给药后，狗和人体内的代谢物浓度远高于啮齿动物。白蛋白对德拉马尼的体外代谢活性可能是观察到的物种差异的原因。我们确定白蛋白代谢是德拉马尼药代动力学和代谢的关键组成部分。非肝脏形成M1和多条单独的代谢途径表明，德拉马尼和M1的临床显著药物-药物相互作用有限。

  DOI：

  10.1124/dmd.115.064527
• 作为产物：
  描述：

  (R)-3-(4-bromophenoxy)-2-methylpropane-1,2-diol 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 2-二叔丁基磷-2-(N,N-二甲氨基)联苯 三正丁胺 、 sodium acetate 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 potassium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 醋酸叔丁酯 、 乙酸乙酯 、 xylene 为溶剂， 反应 26.83h， 生成 迪拉马尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHETIC INTERMEDIATE OF OXAZOLE COMPOUND AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME
  [FR] INTERMÉDIAIRE SYNTHÉTIQUE D'UN COMPOSÉ OXAZOLE ET PROCÉDÉ DE PRODUCTION ASSOCIÉ

  摘要：

  本发明的目的是提供一种高产率生产噁唑化合物的方法。该目的可以通过由式（11）表示的化合物实现：其中R1是氢原子或较低的烷基基团；R2是在4-位被取代的1-哌啶基团，所述取代基选自（A1a）苯氧基在苯基上取代一个或多个卤素取代的较低烷氧基团，（A1b）苯氧基取代的较低烷基基团在苯基上取代一个或多个卤素取代的较低烷基基团，（A1c）苯基取代的较低烷氧基较低烷基基团在苯基上取代卤素，（A1d）苯基取代的较低烷基基团在苯基上取代一个或多个卤素取代的较低烷氧基团，（A1e）氨基取代的苯基取代一个或多个卤素取代的较低烷氧基团和较低烷基基团，以及（A1f）苯基取代的较低烷氧基团在苯基上取代一个或多个卤素取代的较低烷氧基团；n是1到6之间的整数；X3是有机磺酰氧基团。

  公开号：

  WO2011093529A1

文献信息

• [EN] OXA- AND THIA-DIAZOLES USEFUL IN THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS<br/>[FR] OXADIAZOLES ET THIADIAZOLES UTILES DANS LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE
  申请人：UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKA FAKULTA V HRADCI KRALOVE

  公开号：WO2014161516A1

  公开（公告）日：2014-10-09

  A substituted diazole of genera l formula (1) wherein X is 0 or S; R is selected from the group consisting of: H, NH2-, C1-C11n alkyl, cyclohexyl-, benzyl-, phenyl-, pyridyl- or phenyl- substituted, in positions 2, 3, 4 or 5, by one or more electron-acceptor groups comprising -N02, -N(a lkyl)3, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COOAlk, -COOAr, -CHO, -COAlk, -COAr, -F, -CI, -Br, -I, and/or electron-donor groups comprising -NH2, -N Halkyl, -N(alkyl)2, -OH, -Oalkyl, -Oaryl, -NHCOCH3, -NHCOalkyl; -NHCOaryl; -alkyl, -aryl, wherein when R1 and R3 is -N02, then R2 a R4 is -H, or when R1 and R3 is -H, then R2 and R4 is -N02. These compounds can be prepared by easy synthesis and have low toxicity and significant activity against mycobacteria including their multiresistant strains. The invention provides also a pharmaceutical preparation having substituted diazole of formula (I) as the active ingredient, as well as the use of this substituted diazole as antituberculotic.

  一种通式(1)的取代二唑，其中X是0或S；R选自包括以下组：H，NH2-，C1-C11n烷基，环己基-，苄基-，苯基-，吡啶基-或苯基-，在2、3、4或5的位置上，被一个或多个电子受体基团取代，包括-N02，-N(烷基)3，-CF3，CC13，-CN，-COOH，-COOAlk，-COOAr，-CHO，-COAlk，-COAr，-F，-CI，-Br，-I，和/或电子供体基团包括-NH2，-NHalkyl，-N(alkyl)2，-OH，-Oalkyl，-Oaryl，-NHCOCH3，-NHCOalkyl；-NHCOaryl；-烷基，-芳基，其中当R1和R3是-N02，那么R2是R4是-H，或者当R1和R3是-H，那么R2和R4是-N02。这些化合物可以通过简单的合成法制备，并且具有低毒性和对包括多药耐药株在内的分枝杆菌的显著活性。本发明还提供了一种以通式(I)的取代二唑作为活性成分的药物制剂，以及将这种取代二唑用作抗结核药的应用。
• NITROIMIDAZOOXAZINES AND THEIR USES IN ANTI-TUBERCULAR THERAPY
  申请人：Denny William Alexander

  公开号：US20120028973A1

  公开（公告）日：2012-02-02

  The present invention relates to novel nitroimidazooxazines, to their preparation, and to their use as drugs for treating Mycobacterium tuberculosis and other microbial infections, either alone or in combination with other anti-infective treatments.

  本发明涉及新型硝基咪唑噁啉类化合物，其制备方法，以及它们作为治疗结核分枝杆菌和其他微生物感染的药物的用途，可以单独使用或与其他抗感染治疗联合使用。
• NITROIMIDAZOOXAZINE AND NITROIMIDAZOOXAZOLE ANALOGUES AND THEIR USES
  申请人：Thompson Andrew Mark

  公开号：US20110028466A1

  公开（公告）日：2011-02-03

  The current invention pertains to nitroimidazooxazine and nitroimidazooxazole analogues, their methods of preparation, and uses of the compounds as treatment for Mycobacterium tuberculosis , for use as anti-tubercular drugs, for use as anti-protozoal agents with unexpectedly high potency against Trypanosoma cruzi or Leishmania donovani , and for the treatment of other microbial infections.

  当前的发明涉及硝基咪唑噁啉和硝基咪唑噁唑类似物，它们的制备方法，以及将这些化合物用作治疗结核分枝杆菌、用作抗结核药物、用作对克氏锥虫或唐氏利什曼原虫具有意外高效的抗原虫药剂，以及用于治疗其他微生物感染的用途。
• Pharmacokinetics and Metabolism of Delamanid, a Novel Anti-Tuberculosis Drug, in Animals and Humans: Importance of Albumin Metabolism In Vivo
  作者：Katsunori Sasahara、Yoshihiko Shimokawa、Yukihiro Hirao、Noriyuki Koyama、Kazuyoshi Kitano、Masakazu Shibata、Ken Umehara

  DOI：10.1124/dmd.115.064527

  日期：2015.8

  Delamanid, a new anti-tuberculosis drug, is metabolized to M1, a unique metabolite formed by cleavage of the 6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1- b ] oxazole moiety, in plasma albumin in vitro. The metabolic activities in dogs and humans are higher than those in rodents. In this study, we characterized the pharmacokinetics and metabolism of delamanid in animals and humans. Eight metabolites (M1–M8) produced by cleavage of the imidazooxazole moiety of delamanid were identified in the plasma after repeated oral administration by liquid chromatography–mass spectrometry analysis. Delamanid was initially catalyzed to M1 and subsequently metabolized by three separate pathways, which suggested that M1 is a crucial starting point. The major pathway in humans was hydroxylation of the oxazole moiety of M1 to form M2 and then successive oxidation to the ketone form (M3) mainly by CYP3A4. M1 had the highest exposure among the eight metabolites after repeated oral dosing in humans, which indicated that M1 was the major metabolite. The overall metabolism of delamanid was qualitatively similar across nonclinical species and humans but was quantitatively different among the species. After repeated administration, the metabolites had much higher concentrations in dogs and humans than in rodents. The in vitro metabolic activity of albumin on delamanid probably caused the species differences observed. We determined that albumin metabolism is a key component of the pharmacokinetics and metabolism of delamanid. Nonhepatic formation of M1 and multiple separate pathways for metabolism of M1 suggest that clinically significant drug–drug interactions with delamanid and M1 are limited.

  德拉马尼是一种新型抗结核药物，在体外血浆白蛋白中被代谢为M1，这是一种通过切割6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]恶唑部分形成的独特代谢物。狗和人类的代谢活性高于啮齿动物。本研究对动物和人体内德拉马尼的药代动力学和代谢进行了特征分析。通过液相色谱-质谱分析，在反复口服给药后，在血浆中鉴定出由德拉马尼的咪唑并恶唑部分切割产生的八种代谢物（M1-M8）。德拉马尼最初被催化成M1，然后通过三条单独的途径进行代谢，这表明M1是一个关键的起始点。人类主要的代谢途径是对M1的恶唑部分进行羟化形成M2，然后主要由CYP3A4连续氧化成酮形式（M3）。在反复口服给药后，M1在八种代谢物中的暴露量最高，这表明M1是主要的代谢产物。德拉马尼的整体代谢在非临床物种和人类中在定性上相似，但在物种之间在定量上有所不同。反复给药后，狗和人体内的代谢物浓度远高于啮齿动物。白蛋白对德拉马尼的体外代谢活性可能是观察到的物种差异的原因。我们确定白蛋白代谢是德拉马尼药代动力学和代谢的关键组成部分。非肝脏形成M1和多条单独的代谢途径表明，德拉马尼和M1的临床显著药物-药物相互作用有限。
• [EN] METHOD OF PRODUCING AMINOPHENOL COMPOUNDS<br/>[FR] PROCEDE DE FABRICATION DE COMPOSES AMINOPHENOLS
  申请人：OTSUKA PHARMA CO LTD

  公开号：WO2005092832A1

  公开（公告）日：2005-10-06

  The present invention provides an industrially advantageous method of producing aminophenol compounds represented by the formula (1) by a simple and easy procedure at a high yield and a high purity. The present invention provides a method of producing an aminophenol compound represented by the formula (1): (wherein each of R1 and R2, which may be the same or different, is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group or the like; R1 and R2, taken together with the adjacent nitrogen atom, may form a 5- or 6-membered heterocycle with or without other intervening heteroatoms; the heterocycle may be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted aryloxy group and the like; and the hydroxyl group in the formula (1) is substituted on the 2- or 4-position to the amino group on the phenyl ring), which comprises allowing a cyclohexanedione compound represented by the formula (2) to react with an amine compound represented by the formula (3) (wherein R1 and R2 are as defined above), under a neutral or basic condition.

  本发明提供一种在高产率和高纯度下通过简单易行的程序生产由式（1）表示的氨基酚化合物的工业上有利的方法。本发明提供了一种生产由式（1）表示的氨基酚化合物的方法：（其中R1和R2中的每一个，可能相同也可能不同，是氢原子，取代或未取代的较低烷基基团或类似物；R1和R2与相邻氮原子一起可以形成5或6成员的杂环，有或无其他插入的杂原子；该杂环可以被1至3个取代基取代，所述取代基选自羟基团、取代或未取代的较低烷基基团、取代或未取代的芳基基团、取代或未取代的芳氧基团等；并且在式（1）中的羟基团被取代在苯环上的氨基团的2-或4-位置），其包括使由式（2）表示的环己二酮化合物与由式（3）表示的胺化合物（其中R1和R2如上定义）在中性或碱性条件下反应。