N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-8-[4-(甲磺酰基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 | 1257704-57-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录活化子抑制剂(JAK/STAT)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-8-[4-(甲磺酰基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
• 中文别名: N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-8-[4-(甲磺酰基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-胺
• 英文名称: {[8-(4-methanesulfonyl-phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyridin-2-yl]-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amine}
• 英文别名: [8-(4-methanesulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amine；[8-(4-methanesulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]amine；CEP-33779；CEP33779；[8-(4-methanesulfonyl-phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)phenyl]amine；N-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-8-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine；N-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-8-(4-methylsulfonylphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine
• CAS: 1257704-57-6
• 化学式: C₂₄H₂₆N₆O₂S
• 分子量: 462.575
• InChiKey: RFZKSQIFOZZIAQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.35
• 溶解度：
  ≥23.15 mg/mL，溶于 DMSO，温和加热；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  91.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

简介

CEP-33779是一种新颖的选择性口服JAK2抑制剂，其IC50为1.8 nM，并且相比JAK1和TYK2的比作用选择性分别高达40多倍和800多倍。

体外研究

在HEL92细胞中，CEP33779（浓度<3 μM）表现出浓度依赖性的抑制效果，具体表现在下游靶点信号转换器的磷酸化水平下降以及JAK2的5(pSTAT5)转录激活受到抑制。

体内研究

• 肿瘤模型：在HEL92异种移植小鼠中，口服给予CEP33779（剂量为55 mg/kg）后，能够有效抑制STAT5磷酸化。此外，在胶原-抗体诱导性关节炎(CAIA)或胶原诱导性关节炎(CIA)模型的小鼠中，每日两次给予相同剂量，显著减少了足部肿胀和临床症状，并完全抑制了CAIA 或CIA小鼠爪子的p-STAT3表达。

  • 炎症相关指标：与促炎细胞因子（如IL-12、IFNγ、IL-2、IL-1β、TNFα和GM-CSF）水平降低相关。

  • 骨代谢变化：CEP33779剂量依赖性地减少了CAIA或CIA小鼠的骨退化、组织破坏及骨关节炎。

• 系统性红斑狼疮模型：在MRL/lpr全身性红斑狼疮小鼠中，每日两次口服50 mg/kg的CEP33779能够延长生存期，并减少脾肿大和淋巴肿大，从而保护小鼠免于发展为肾小球性肾炎。

  • 炎症相关细胞因子：该药物减少了多个SLE相关的促炎性细胞因子水平。

  • 骨吸收生物标志物：与破骨细胞活性增加相关的骨吸收生物标志物水平也有所降低。

• 结肠炎模型：在诱导的结直肠炎小鼠模型中，每日两次口服50 mg/kg剂量的CEP33779能够促使已建立的结直肠肿瘤退化、减少血管生成及抑制肿瘤细胞增殖。这些效果与STAT3和NF-κB (RelA/p65)活化的抑制、促炎性细胞因子表达降低以及促进肿瘤生长相关细胞因子（如IL-6和IL-1β）水平下降相关。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  羟基乙酸 、 N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-8-[4-(甲磺酰基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 以 N-甲基吡咯烷酮 、 乙醇 为溶剂， 以63%的产率得到{[8-(4-methanesulfonyl-phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pyridin-2-yl]-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-amine} monoglycolate salt
  参考文献：
  名称：

  An Improved Synthesis of the Free Base and Diglycolate Salt of CEP-33779; A Janus Kinase 2 Inhibitor

  摘要：

  CEP-33779 is a triazole that has been reported to show highly selective inhibition of Janus kinase 2 (JAIC2). An efficient process to form CEP-33779 will be presented that uses multiple palladium couplings to provide the drug substance in a convergent manner. The existing medicinal chemistry route was modified to avoid chromatographic purification, improve safety, and utilize palladium ligands which are available in quantities amenable to scale-up. Challenges faced during the development of the new process included optimization of conditions for Buchwald-Hartwig and Suzuki couplings, control of homocoupled impurities and removal of residual palladium. In addition, a screen of conditions to form a diglycolate salt of the parent compound are also presented.

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.6b00311
• 作为产物：
  描述：

  1-(3-溴苯基)哌嗪 在 2,2-双(二环己膦基)-1,1-联苯 、 palladium diacetate 、 caesium carbonate 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 108.0h， 生成 N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-8-[4-(甲磺酰基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
  参考文献：
  名称：

  JANUS KINASE 2 (JAK2) INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF LUPUS

  摘要：

  公开号：

  EP2648728B1

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND METHODS OF TREATING CANCERS<br/>[FR] COMPOSÉS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DE CANCERS
  申请人：CULLGEN SHANGHAI INC

  公开号：WO2020200291A1

  公开（公告）日：2020-10-08

  This disclosure relates to heterobifunctional compounds (e.g., bi-functional small molecule compounds), compositions comprising one or more of the heterobifunctional compounds, and to methods of use the heterobifunctional compounds for the treatment of certain disease in a subject in need thereof. The disclosure also relates to methods for identifying such heterobifunctional compounds.

  这份披露涉及异双功能化合物（例如，双功能小分子化合物），包括一种或多种异双功能化合物的组合物，以及使用这些异双功能化合物治疗患有特定疾病的需要该类治疗的受试者的方法。该披露还涉及识别此类异双功能化合物的方法。
• CYCLODEXTRIN-BASED POLYMERS FOR THERAPEUTIC DELIVERY
  申请人：Cole Roderic O.

  公开号：US20140357557A1

  公开（公告）日：2014-12-04

  Methods and compositions relating to CDP-JAK inhibitor conjugates are described herein.

  这里描述了与CDP-JAK抑制剂共轭物相关的方法和组合物。
• Preparation and Uses of 1,2,4-Triazolo [1,5a] Pyridine Derivatives
  申请人：Cephalon, Inc.

  公开号：US20130296312A1

  公开（公告）日：2013-11-07

  This application relates, in part, to compounds of the general Formula I and/or salts thereof, wherein X, R 1A , R 1B , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are as defined herein. The application also relates to compositions and methods of inhibiting at least JAK2 in subjects in recognized need thereof for the treatment of diseases or disorders for which inhibition of at least JAK2 is indicated.

  该应用程序部分涉及一般式I化合物和/或其盐，其中X、R1A、R1B、R2、R3、R4和R5的定义如本文所述。该应用程序还涉及组合物和方法，用于抑制至少在有需要的患者中的JAK2，以治疗需要抑制至少JAK2的疾病或疾病。
• Preparation and uses of 1,2,4-triazolo [1,5a] pyridine derivatives
  申请人：Curry Matthew A.

  公开号：US08501936B2

  公开（公告）日：2013-08-06

  This application relates to compounds of the general Formula I and salts thereof, wherein X, R1A, R1B, R2, R3, R4, and R5 are as defined herein. The application also relates to compositions and methods of treatment of hyperproliferative diseases or disorders.

  本申请涉及一般式I的化合物及其盐，其中X、R1A、R1B、R2、R3、R4和R5的定义如本文所述。本申请还涉及治疗过度增殖性疾病或障碍的组合物和方法。
• JAK inhibitors and uses thereof
  申请人：Kim Brian

  公开号：US10973913B2

  公开（公告）日：2021-04-13

  The present invention provides methods for treating pruritus in a subject in need thereof comprising administering a therapeutically effective amount of a JAK inhibitor. Also provided are methods of intranasal administration of JAK inhibitors for use in treating pruritus.

  本发明提供了治疗有需要的受试者瘙痒症的方法，包括施用治疗有效量的 JAK 抑制剂。还提供了用于治疗瘙痒症的JAK抑制剂的鼻内给药方法。