乙吗噻嗪 | 31883-05-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并噻嗪类
• 中文名称: 乙吗噻嗪
• 中文别名: 安脉静；莫雷西嗪；吗拉西嗪；安他脉静；莫瑞西嗪；10-(3-吗啉基丙酰基)吩噻嗪-2-氨基甲酸乙酯
• 英文名称: moricizine
• 英文别名: ethyl N-[10-(3-morpholin-4-ylpropanoyl)phenothiazin-2-yl]carbamate；moracizine；ethmozine；ethmosin；[10-(3-morpholin-4-yl-propionyl)-10H-phenothiazin-2-yl]-carbamic acid ethyl ester；Aethyl-10-(β-morpholinopropionyl)-phenothiazin-2-yl-carbamat
• CAS: 31883-05-3
• 化学式: C₂₂H₂₅N₃O₄S
• mdl: MFCD00336543
• 分子量: 427.524
• InChiKey: FUBVWMNBEHXPSU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  156-157°
• 沸点：
  625.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.315±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微）、甲醇（非常轻微）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  96.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

肝脏广泛代谢，至少产生26种代谢物，没有一种代谢物占给药剂量的1%以上。其中两种代谢物可能具有药理活性，但含量极小。莫利齐辛诱导自身的代谢（它诱导肝脏细胞色素P-450活性）。

Hepatic and extensive, to at least 26 metabolites, none accounting for as much as 1% of the administered dose. Two metabolites may be pharmacologically active but are present in extremely small quantities. Moricizine induces its own metabolism (it induces hepatic cytochrome P-450 activity).

来源:DrugBank

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：莫里齐嗪

Compound:moricizine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：模糊的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：5

Severity Grade:5

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 用于研究药物诱导肝损伤的FDA批准药物标签，药物发现今天，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按在人类中发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。药物发现今天2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

吸收良好，2到3小时内吸收完全。首次通过肝脏时有显著代谢，导致绝对生物利用度大约为38%。饭后30分钟内服用可以减慢吸收速率，但不会影响吸收程度，尽管峰值血浆浓度会降低。

Well absorbed, absorption is complete within 2 to 3 hours. Significant first-pass metabolism results in an absolute bioavailability of approximately 38%. Administration within 30 minutes after a meal slows the rate, but does not affect the extent of absorption, although peak plasma concentrations are reduced.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

不足1%的口服给药的Ethmozine®以原形在尿液中排出。大约56%的给药剂量在大便中排出，39%在尿液中排出。

Less than 1% of orally administered Ethmozine® is excreted unchanged in the urine. Approximately 56% of the administered dose is excreted in the feces and 39% is excreted in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

300升

300 L

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2934999090

制备方法与用途

生物活性

Moricizine（莫雷西嗪）是吩噻嗪衍生物，能抑制跨心肌细胞膜的快速内向钠电流 (INa)。这是一种抗心律失常药物，具有治疗室性心动过速的潜力。

体外研究

在体外实验中，Moricizine（莫雷西嗪）诱导了 INa 的慢阻断作用，在 -100 mV 和 -140 mV 下的表观解离常数 (Kd,app) 分别为 6.3 μM 和 99.3 μM。在 30 μM 浓度下，该药物使 h∞ 曲线向超极化方向移动了 8.6 ± 2.4 mV。此外，Moricizine 还表现出瞬时阻断 INa 的特性，并且这种作用会随着脉冲序列持续时间的增加而增强，在 -100 mV 持有电位下比在 -140 mV 下更为显著。莫雷西嗪通过高亲和力结合于失活状态钠通道并具有缓慢解离动力学，对心房肌细胞及心室肌细胞均有抗心律失常作用。

化学性质

莫雷西嗪是一种结晶性粉末，熔点为 156-157℃。其 pKa 值为 6.4。盐酸莫雷西嗪（Moracizine Hydrochloride）的化学式为 C22H25N3O4S·HCl，[29560-58-5]。该化合物从二氯乙烷中结晶而成，呈白色晶体状，溶于水或醇，熔点为 189°C（分解）。其急性毒性 LD₅₀ 值分别为小鼠和大鼠静脉注射时 36 mg/kg 和 12 mg/kg；腹腔注射时分别为 131 mg/kg。

用途

莫雷西嗪是吩噻嗪衍生物，具有钠通道阻滞作用并具局部麻醉活性。它是一种广谱抗心律失常药物，用于治疗心绞痛、高血压和冠心病患者的心律失常。

生产方法

1. 将 10 g (0.035 mol) 吩噻嗪-2-氨基甲酸乙酯溶解于 30 ml 无水甲苯中，滴加 5.3 g (0.042 mol) 3-氯丙酰氯，在 110～120℃回流反应 4 小时后，加入活性炭进行热过滤。冷却至室温后，滤出沉淀，得到 10.2 g 10-(3-氯丙酰基)吩噻嗪-2-氨基甲酸乙酯，收率为 77.5%，熔点为 169-170℃。

2. 将上述得到的酯化合物溶解于 50 ml 甲苯中，加入 4.72 g 吗啉，在 110～120℃回流反应 3 小时。过滤除去沉淀出的吗啉盐酸盐，滤液用水洗涤以去除过量的吗啉，然后用稀盐酸调至 pH 值为 3。分出酸性水层，用活性炭处理后碱化至 pH 值为 8-9，即得莫雷西嗪，熔点为 156-157℃。

3. 将上述得到的莫雷西嗪用甲苯萃取，提取液用无水硫酸镁干燥。向该无水甲苯溶液中加入氯化氢的无水乙醚溶液，直至盐酸莫雷西嗪完全沉淀出来。该沉淀使用二氯甲烷重结晶后，得 9.35 g 盐酸莫雷西嗪，收率为 76.2%，熔点为 189℃（分解）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  乙吗噻嗪 、 盐酸 生成 吩噻嗪基-2-氨基甲酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  PROKOFEVA, V. I.;NECHAEVA, E. B.;VASINA, V. V.;VASILEV, A. P.;DASHBALYN, +, FARMATSIYA, 38,(1989) N, S. 40-42

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  ethyl <10-(1-oxo-2-propenyl)-10H-phenothiazin-2-yl> carbamate 、 吗啉 以55%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  GRITSENKO, A. N.;SKOLDINOV, A. P., XIM.-FARMATS. ZH., 1986, 20, N 4, 485-488

  摘要：

  DOI：

文献信息

• CYCLODEXTRIN-BASED POLYMERS FOR THERAPEUTIC DELIVERY
  申请人：Cerulean Pharma Inc.

  公开号：US20130196906A1

  公开（公告）日：2013-08-01

  Provided are methods relating to the use of CDP-therapeutic agent conjugates for the treatment of a disease or disorder, e.g., autoimmune disease, inflammatory disease, central nervous system disorder, cardiovascular disease, or metabolic disorder. Also provided are CDP-therapeutic agent conjugates, particles comprising CDP-therapeutic agent conjugates, and compositions comprising CDP-therapeutic agent conjugates.

  提供了关于使用CDP-治疗剂偶联物治疗疾病或紊乱的方法，例如自身免疫疾病、炎症性疾病、中枢神经系统紊乱、心血管疾病或代谢紊乱。还提供了CDP-治疗剂偶联物、包含CDP-治疗剂偶联物的颗粒以及包含CDP-治疗剂偶联物的组合物。
• SUBSTITUTED PIPERIDINES
  申请人：HEIMBACH Dirk

  公开号：US20110021489A1

  公开（公告）日：2011-01-27

  The invention relates to novel substituted piperidines, to processes for preparation thereof, to the use thereof for treatment and/or prophylaxis of diseases and to the use thereof for production of medicaments for treatment and/or prophylaxis of diseases, especially of cardiovascular disorders and tumour disorders.

  这项发明涉及新型取代哌啶类化合物，以及其制备方法，用于治疗和/或预防疾病，以及用于生产治疗和/或预防疾病的药物，特别是心血管疾病和肿瘤疾病。
• [EN] P2X3 AND/OR P2X2/3 COMPOUNDS AND METHODS<br/>[FR] COMPOSÉS P2X3 ET/OU P2X2/3 ET MÉTHODES ASSOCIÉES
  申请人：ASANA BIOSCIENCES LLC

  公开号：WO2018064135A1

  公开（公告）日：2018-04-05

  The present disclosure provides novel compounds and methods for preparing and using these compounds. In one embodiment, the compounds are of the structure of formula (I), wherein R1-R7 are defined herein. In a further embodiment, these compounds are useful in method for regulating one or both of the P2X3 or P2X2/3 receptors. In another embodiment, these compounds are useful for treating pain in patients by administering one or more of the compounds to a patient. In another embodiment, these compounds are useful for treating respiratory dysfunction in patients by administering one or more of the compounds to a patient.

  本公开提供了新颖的化合物和制备和使用这些化合物的方法。在一种实施例中，这些化合物具有如下式（I）的结构，其中R1-R7在此处定义。在另一种实施例中，这些化合物在调节P2X3或P2X2/3受体中的一种或两种的方法中是有用的。在另一种实施例中，通过向患者施用一种或多种化合物来治疗患者的疼痛是有用的。在另一种实施例中，通过向患者施用一种或多种化合物来治疗患者的呼吸功能障碍是有用的。
• [EN] PYRAZOLO [4, 3-D] PYRIMIDINES USEFUL AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] PYRAZOLO[4,3-D]PYRIMIDINES UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASES
  申请人：ORIGENIS GMBH

  公开号：WO2012143144A1

  公开（公告）日：2012-10-26

  The present invention relates to novel compounds of formula (I) that are capable of inhibiting one or more kinases, especially SYK (Spleen Tyrosine Kinase), LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) and/or MYLK (Myosin light chain kinase) or mutants thereof. The compounds find applications in the treatment of a variety of diseases. These diseases include autoimmune diseases, inflammatory diseases, bone diseases, metabolic diseases, neurological and neurodegenerative diseases, cancer, cardiovascular diseases, allergies, asthma, alzheimer's disease, parkinson's disease, skin disorders, eye diseases, infectious diseases and hormone-related diseases.

  本发明涉及一种能够抑制一个或多个激酶，特别是SYK（脾酪氨酸激酶）、LRRK2（富含亮氨酸重复的激酶2）和/或MYLK（肌球蛋白轻链激酶）或其突变体的化合物的新颖化合物（I）的公式。这些化合物在治疗各种疾病中发挥作用。这些疾病包括自身免疫疾病、炎症性疾病、骨疾病、代谢性疾病、神经和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默病、帕金森病、皮肤疾病、眼部疾病、传染病和与激素相关的疾病。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASES
  申请人：ORIGENIS GMBH

  公开号：WO2012143143A1

  公开（公告）日：2012-10-26

  The present invention relates to novel compounds of formula (I) that are capable of inhibiting one or more kinases, especially SYK (Spleen Tyrosine Kinase), LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) and/or MYLK (Myosin light chain kinase) or mutants thereof. The compounds find applications in the treatment of a variety of diseases. These diseases include autoimmune diseases, inflammatory diseases, bone diseases, metabolic diseases, neurological and neurodegenerative diseases, cancer, cardiovascular diseases, allergies, asthma, alzheimer's disease, parkinson's disease, skin disorders, eye diseases, infectious diseases and hormone-related diseases.

  本发明涉及一种能够抑制一个或多个激酶，特别是SYK（脾酪氨酸激酶）、LRRK2（富含亮氨酸重复激酶2）和/或MYLK（肌球蛋白轻链激酶）或其突变体的化合物的新颖化合物（I）的公式。这些化合物在治疗各种疾病中发挥作用。这些疾病包括自身免疫疾病、炎症性疾病、骨疾病、代谢性疾病、神经和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默病、帕金森病、皮肤疾病、眼部疾病、传染病和与激素相关的疾病。