阿雷地平 | 86780-90-7

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 钙通道阻滞剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 阿雷地平
• 中文别名: 2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸甲基2-氧丙基酯
• 英文名称: aranidipine
• 英文别名: 3-O-methyl 5-O-(2-oxopropyl) 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
• CAS: 86780-90-7
• 化学式: C₁₉H₂₀N₂O₇
• 分子量: 388.377
• InChiKey: NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  155°
• 沸点：
  530.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.284±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：125 mg/mL（321.86 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  128
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

口服给药后发现了阿南地平的八种代谢物。这些代谢物是通过酮基还原、二氢吡啶环氧化以及C-3位置的脱酯化形成的。

Eight metabolites of aranidipine were found after oral administration. These metabolites were brought by a reduction of the ketone group, oxidation of dihydropyridine ring and de-esterification at the C-3 position.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

阿南地平的血浆蛋白结合率在84-95%之间。这种药物的比率与未改变的形式和M-1代谢物相似。大部分结合发生在血清白蛋白上，而较少的量对应于酸性α1-糖蛋白。

The binding ratio of plasma proteins of aranidipine varies from 84-95%. This ratio of the drug is similar to the unchanged form and for the M-1 metabolite. Most of the binding happens towards serum albumin and a lower amount corresponds to the alpha1-acid glycoprotein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

给药后，阿南地平从胃肠道迅速吸收。吸收后，阿南地平的药时曲线下面积(AUC)和峰浓度(Cmax)呈剂量依赖性线性增加，阿南地平的Cmax在大约3.8-4.8小时达到，代谢物M-1的Cmax在大约4.8-6小时达到。阿南地平在大鼠、狗和猴的生物利用度分别约为48%、41%和3%。

After administration, aranidipine is rapidly absorbed from the gastrointestinal tract. After absorption, the AUC and Cmax increased linearly in a dose-dependent manner, the Cmax was attained in approximate 3.8-4.8 hours for aranidipine and 4.8-6 hours for the metabolite M-1. The bioavailability of aranidipine in rat, dog, and monkey was about 48%, 41% and 3% respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

未改变的阿南尼地平在给药1小时后在血浆中发现，但在尿液中未发现。仅在胆汁中发现了少量药物。这些结果表明，阿南尼地平的排泄特性主要是由代谢驱动的，而不是由排泄驱动的。包括代谢物在内，原剂量的52-56%通过尿液排出，34-45%通过粪便排出，3-4%通过呼出气体排出。在胆汁中的排泄量为给药剂量的59%，其中这部分的63%被重新吸收。

Unchanged aranidipine is found in plasma but not in the urine after 1 hour of administration. Just a small amount of drug was found in the bile. These results indicate that the excretion profile of aranidipine is mainly driven by metabolism and not by excretion. When including the metabolites, 52-56% of the original dose is disposed in the urine, 34-45% in feces and 3-4% in expired air. The excretion in the bile was 59% of the administered dose and 63% of this portion is reabsorbed.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P264,P270,P271,P280,P301+P312+P330,P302+P352+P312+P362+P364,P304+P340+P312,P501
• 危险性描述：
  H302+H312+H332
• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，干燥条件

制备方法与用途

阿雷地平概述

阿雷地平（Aranidipine）是由日本Maruko Seiyaku公司研发的一种强效、长效钙拮抗剂。在临床应用中，它对原发性高血压有较好的疗效，能够降低外周血管阻力并增强射血功能。此外，阿雷地平还能减少脑卒中、心脏纤维化、增生性纤维样小动脉炎以及恶性肾硬化等并发症的发生率。

生物活性

Aranidipine（MPC1304）是一种钙离子（Ca²⁺）通道拮抗剂，具有强大的持久抗高血压作用。

靶点

• Ca²⁺ Channel

体内研究

在自发性高血压大鼠（SHR）中，口服给予Aranidipine (MPC-1304) 后，在3 mg/kg和10 mg/kg剂量下观察到心肌膜对[³H]-PN200-110特异性结合的Bmax值显著降低。在1小时（3 mg/kg）、1小时和6小时（10 mg/kg）时，Bmax值分别下降47.7%、48.9% 和 25.8%，与对照组相比显著减少。该效应在1小时内最大，并随着时间推移而减弱。在口服Aranidipine后6小时（3 mg/kg）和12或24小时（10 mg/kg），Bmax值与对照组无显著差异，表明Aranidipine的效果消失。心肌对[³H]-PN200-110的Kd值在口服给予Aranidipine后未发生变化。

化学性质

阿雷地平从乙酸乙酯-己烷中结晶得到黄色棱状晶体，熔点为155℃。其急性毒性LD₅₀值分别为雄性小鼠、雌性小鼠、雄性大鼠和雌性大鼠（mg/kg）：143、193、1,982 和 1,459，通过口服给药；雄性小鼠和雌性小鼠腹腔注射的LD₅₀值分别为7.3和9.1 mg/kg。

用途

阿雷地平是一种钙拮抗剂，主要用于降压治疗。

生产方法

化合物(I)与3-氨基丁烯酸[2,2-(亚乙基二氧基)丙基]酯在乙醇中回流反应缩合环化得到化合物(Ⅱ)，随后通过酸性水解获得最终产物。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,2-ethylenedioxypropyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate 在 溶剂黄146 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 10.0h， 以92%的产率得到阿雷地平
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of asymmetric 4-aryl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylates with vasodilating and antihypertensive activities.

  摘要：

  合成了非对称的4-芳基-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸酯，其中含有2-乙烯二氧丙基、2-氧丙基或环丙基甲基作为酯基，以及相关衍生物，并进行了在麻醉开放胸腔犬中的扩血管活性及在意识清醒的自发性高血压大鼠中的抗高血压活性测试。环丙基甲基甲基1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸酯（5f，MPC-2101）和甲基2-氧丙基1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸酯（8i，MPC-1304）分别表现出强效的脑扩血管和抗高血压活性。在3.0 μg/kg的静脉给药后，5f对脊椎血流的最大增加为221.4%，而硝苯地平和尼卡地平氯化物分别为187.0%和166.3%。8i在0.3和1.0 mg/kg口服给药后的收缩压最大下降分别为42.2和54.0 mmHg，而硝苯地平、尼卡地平和肼苯噻啶氯化物在3.0 mg/kg时的最大下降分别为23.3、16.8和24.5 mmHg。5f和8i的显著扩血管和抗高血压效果持续时间比硝苯地平和尼卡地平更长。

  DOI：

  10.1248/cpb.34.1589

文献信息

• [EN] NOVEL CYCLIC BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL ANTI-DIABETIC AGENTS<br/>[FR] NOUVEAUX AGENTS ANTIDIABÉTIQUES UTILES AVEC DES DÉRIVÉS DE BENZIMIDAZOLE CYCLIQUES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2010051176A1

  公开（公告）日：2010-05-06

  Novel compounds of the structural formula (I) are activators of AMP-protein kinase and are useful in the treatment, prevention and suppression of diseases mediated by the AMPK-activated protein kinase. The compounds of the present invention are useful in the treatment of Type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia, and hypertension.

  结构式（I）的新化合物是AMP-蛋白激酶的激活剂，可用于治疗、预防和抑制由AMPK激活的蛋白激酶介导的疾病。本发明的化合物对于治疗2型糖尿病、高血糖、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症和高血压是有用的。
• Dibenzylamine compound and medicinal use thereof
  申请人：Maeda Kimiya

  公开号：US20050059810A1

  公开（公告）日：2005-03-17

  A dibenzylamine compound represented by the formula (1) wherein R 1 and R 2 are each a C 1-6 alkyl group optionally substituted by halogen atoms and the like; R 3 , R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, a halogen atom and the like, or R 3 and R 4 may form, together with carbon atoms bonded thereto, a homocyclic or heterocyclic ring optionally having substituent(s); A is —N(R 7 ) (R 8 ) and the like; ring B is an aryl group or a heterocyclic residue; R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a C 1-6 alkyl group and the like; n is an integer of 1 to 3, a prodrug thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof show selective and potent CETP inhibitory activity, and therefore, they can be provided as therapeutic or prophylactic agents for hyperlipidemia or arteriosclerosis and the like.

  一种二苄胺化合物，其化学式如下： 其中，R1和R2分别是C1-6烷基基团，可选择性地被卤原子等取代；R3、R4和R5分别是氢原子、卤原子等，或者R3和R4可以与与之相结合的碳原子一起形成一个具有取代基的同环或异环环；A是-N(R7)(R8)等；环B是芳基或杂环残基；R6是氢原子、卤原子、硝基、C1-6烷基基团等；n是1到3的整数，其前体和药学上可接受的盐表现出选择性和强效的CETP抑制活性，因此，它们可以作为治疗或预防高脂血症或动脉硬化等疾病的药物。
• CYCLODEXTRIN-BASED POLYMERS FOR THERAPEUTIC DELIVERY
  申请人：Cerulean Pharma Inc.

  公开号：US20130196906A1

  公开（公告）日：2013-08-01

  Provided are methods relating to the use of CDP-therapeutic agent conjugates for the treatment of a disease or disorder, e.g., autoimmune disease, inflammatory disease, central nervous system disorder, cardiovascular disease, or metabolic disorder. Also provided are CDP-therapeutic agent conjugates, particles comprising CDP-therapeutic agent conjugates, and compositions comprising CDP-therapeutic agent conjugates.

  提供了关于使用CDP-治疗剂偶联物治疗疾病或紊乱的方法，例如自身免疫疾病、炎症性疾病、中枢神经系统紊乱、心血管疾病或代谢紊乱。还提供了CDP-治疗剂偶联物、包含CDP-治疗剂偶联物的颗粒以及包含CDP-治疗剂偶联物的组合物。
• DIARYLMETHYLAMIDE DERIVATIVE HAVING ANTAGONISTIC ACTIVITY ON MELANIN-CONCENTRATING HORMONE RECEPTOR
  申请人：Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP2272841A1

  公开（公告）日：2011-01-12

  [Problem] To provide a melanin-concentrating hormone receptor antagonist useful as a pharmaceutical agent for central diseases, circulatory diseases, and metabolic diseases. [Means for Resolution] Provided is a diarylmethylamide derivative represented by formula (I): Wherein R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, and R3b independently represent a hydrogen atom or the like, R4 represents a hydrogen atom, C1-6 alkyl, or the like, R5 represents a hydrogen atom or the like, Z represents C1-6 alkyl or the like, or R4 and Z together form a 4- to 6-membered nitrogen-containing hetero ring, Y1 represents H or the like, Y2 represents H, or Y1 and Y2 together form - O-CH2-, W represents C, SO, or the like, Ar1 represents 6-membered aryl or the like, Ar2 represents 6-membered aryl or the like, and ring A represents a benzene ring, a pyridine ring, or the like.

  [问题] 提供一种对黑色素浓缩激素受体拮抗剂，用作中枢疾病、循环疾病和代谢疾病的药用制剂。 [解决方法] 提供一种由式(I)表示的二芳基甲酰胺衍生物： 其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a和R3b独立地表示氢原子或类似物，R4表示氢原子、C1-6烷基或类似物，R5表示氢原子或类似物，Z表示C1-6烷基或类似物，或者R4和Z一起形成一个含氮杂环的4-至6-成员环，Y1表示H或类似物，Y2表示H，或者Y1和Y2一起形成-O-CH2-，W表示C、SO或类似物，Ar1表示6-成员芳基或类似物，Ar2表示6-成员芳基或类似物，环A表示苯环、吡啶环或类似物。
• JNK INHIBITOR
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：EP1484320A1

  公开（公告）日：2004-12-08

  A JNK inhibitor containing a compound having an isoquinolinone skeleton or a salt thereof, such as a compound represented by the formula wherein ring A and ring B are each an optionally substituted benzene ring, X is -O-, -N=, -NR3- or -CHR3-, R2 is an acyl group, an optionally esterified or thioesterified carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted amino group and the like, a broken line shows a single bond or a double bond, and R1 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group and the like, and the like.

  一种含有异喹啉酮骨架或其盐的JNK抑制剂，例如由以下公式表示的化合物： 其中环A和环B分别是可选择取代的苯环，X是-O-，-N=，-NR3-或-CHR3-，R2是酰基，可选择酯化或硫酯化的羧基，可选择取代的氨基甲酰基或可选择取代的氨基等，虚线表示单键或双键，R1是氢原子，可选择取代的碳氢基团，可选择取代的杂环基团等。