2-{4-[(2,4-diamino-6-pteridinylmethyl)methylamino]benzoylamino}pentanedioic acid 1-benzyl ester | 89106-05-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 2-{4-[(2,4-diamino-6-pteridinylmethyl)methylamino]benzoylamino}pentanedioic acid 1-benzyl ester
• 英文别名: N-(4-Amino-4-deoxy-N¹⁰-methylpteroyl)-L-glutamic Acid α-Benzyl Ester；methotrexate α-benzyl ester；(4S)-4-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]benzoyl]amino]-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid
• CAS: 89106-05-8
• 化学式: C₂₇H₂₈N₈O₅
• 分子量: 544.57
• InChiKey: FGCWTVLEEOEOIV-FQEVSTJZSA-N

物化性质

• 密度：
  1.426±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  200
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-{4-[(2,4-diamino-6-pteridinylmethyl)methylamino]benzoylamino}pentanedioic acid 1-benzyl ester 在 barium dihydroxide 、 二苯基膦叠氮化物 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 8.33h， 生成 Nα-(tert-butyloxycarbonyl)-Nε--L-lysyl-Nε-(benzyloxycarbonyl)-L-lysyl-Nε-(benzyloxycarbonyl)-L-lysine
  参考文献：
  名称：

  甲氨蝶呤类似物。23.甲氨蝶呤-聚（L-赖氨酸）缀合物的某些推定降解产物的合成，二氢叶酸还原酶亲和力，细胞毒性和体内抗肿瘤活性。

  摘要：

  分别将γ-羧基与L-赖氨酸，L-赖氨酰-L-赖氨酸或L-赖氨酰-L-赖氨酰-L-赖氨酸的ε-氨基连接的甲氨蝶呤（MTX）衍生物为评估它们的二氢叶酸还原酶（DHFR）亲和力，它们在培养中抑制细胞生长的能力以及它们在体内的抗肿瘤活性而制备的。这些MTX的小赖氨酸衍生物作为MTX-poly（L-赖氨酸）的推定分解产物而受到关注。相对于MTX，在无细胞测定中DHFR的抑制作用仅降低了3倍，表明对多达3个赖氨酸的γ取代具有良好的结合耐受性。另一方面，随着赖氨酸数量从一增加到三，对培养物中的L1210鼠白血病细胞的毒性相对于MTX降低了120倍，这表明当带正电荷的赖氨酸位于γ位置时，很难跨细胞膜吸收。相对于MTX，H35大鼠肝癌细胞的生长抑制作用降低了40至60倍，但是在具有正常DHFR含量但由于运输缺陷而对MTX具有180倍抗性的H35R0.3细胞中，赖氨酸衍生物仅毒性比MTX低3至7倍。当每天两次

  DOI：

  10.1021/jm00373a014
• 作为产物：
  描述：

  1-benzyl L-glutamate 在 氰基磷酸二乙酯 、 三乙胺 作用下， 以 苯 为溶剂， 生成 2-{4-[(2,4-diamino-6-pteridinylmethyl)methylamino]benzoylamino}pentanedioic acid 1-benzyl ester
  参考文献：
  名称：

  甲氨蝶呤类似物。23.甲氨蝶呤-聚（L-赖氨酸）缀合物的某些推定降解产物的合成，二氢叶酸还原酶亲和力，细胞毒性和体内抗肿瘤活性。

  摘要：

  分别将γ-羧基与L-赖氨酸，L-赖氨酰-L-赖氨酸或L-赖氨酰-L-赖氨酰-L-赖氨酸的ε-氨基连接的甲氨蝶呤（MTX）衍生物为评估它们的二氢叶酸还原酶（DHFR）亲和力，它们在培养中抑制细胞生长的能力以及它们在体内的抗肿瘤活性而制备的。这些MTX的小赖氨酸衍生物作为MTX-poly（L-赖氨酸）的推定分解产物而受到关注。相对于MTX，在无细胞测定中DHFR的抑制作用仅降低了3倍，表明对多达3个赖氨酸的γ取代具有良好的结合耐受性。另一方面，随着赖氨酸数量从一增加到三，对培养物中的L1210鼠白血病细胞的毒性相对于MTX降低了120倍，这表明当带正电荷的赖氨酸位于γ位置时，很难跨细胞膜吸收。相对于MTX，H35大鼠肝癌细胞的生长抑制作用降低了40至60倍，但是在具有正常DHFR含量但由于运输缺陷而对MTX具有180倍抗性的H35R0.3细胞中，赖氨酸衍生物仅毒性比MTX低3至7倍。当每天两次

  DOI：

  10.1021/jm00373a014

文献信息

• A mechanism for the addition of multiple moles of glutamate by folylpolyglutamate synthetase
  作者：Richard G. Moran、Paul D. Colman、Ronald A. Forsch、Andre Rosowsky

  DOI：10.1021/jm00376a005

  日期：1984.10

  the alpha-carboxyl of folyl monoglutamates would allow correct positioning of the terminal gamma-carboxyl of the chain for reaction. This binding mechanism would be compatible with the utilization of a single enzyme species for the addition of glutamate to the monoglutamate or oligoglutamate forms of folates and folate analogues.

  已经研究了α-羧基在甲氨蝶呤（MeAPA-Glu）和甲氨蝶呤的γ-谷氨酸衍生物（MeAPA-Glu-Glu）在叶酰聚谷氨酸合成酶（FPGS）催化的反应中的作用。小鼠肝蛋白的（NH4）2SO4沉淀物中所含的FPGS种类相同的FPGS物质将MeAPA-Glu和MeAPA-Glu-Glu接受为底物，可以通过在两种底物的饱和浓度下缺乏产品形成的加性来判断。MeAPA-Gaba，一种缺乏α-羧基的MeAPA-Glu类似物，没有活性作为该酶的底物，MeAPA-Glu-Gaba，即缺乏末端谷氨酸的α-羧基的MeAPA-Glu-Glu的类似物。但是，MeAPA-Gaba-Glu是MeAPA-Glu-Glu的类似物，在第一个谷氨酸上没有α-羧基，FPGS的底物活性接近MeAPA-Glu-Glu。这些结果表明，α-羧基对于叶酰单谷氨酸以正确的取向结合至FPGS以进行催化是必不可少的。此外，叶酰低聚谷氨酸酯的末
• Induced Protein Dimerization in Vivo through Covalent Labeling
  作者：Susanne Gendreizig、Maik Kindermann、Kai Johnsson

  DOI：10.1021/ja037883p

  日期：2003.12.1

  We present here a novel approach to induce protein dimerization in living cells through covalent labeling of fusion proteins with ligands which are interacting with other proteins. The covalent labeling is based on the reaction of the DNA repair protein O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase with O6-benzylguanine coupled to an appropriate ligand. Using methotrexate as a ligand, it is shown that the approach

  我们在此提出了一种通过融合蛋白与与其他蛋白质相互作用的配体的共价标记来诱导活细胞中蛋白质二聚化的新方法。共价标记基于 DNA 修复蛋白 O6-烷基鸟嘌呤-DNA 烷基转移酶与 O6-苄基鸟嘌呤与适当配体偶联的反应。使用甲氨蝶呤作为配体，表明该方法可用于控制酵母酿酒酵母中的转录。标记反应的特异性及其不可逆的性质应该使该方法成为研究和控制体内蛋白质二聚化的有价值的工具。
• Methotrexate analogs. 21. Selective cleavage of 2-(trimethylsilyl)ethyl esters in the presence of N-tert-butyloxycarbonyl groups during the synthesis of protected dilysine and trilysine derivatives of methotrexate
  作者：Ronald A. Forsch、Andre Rosowsky

  DOI：10.1021/jo00181a043

  日期：1984.4
• US7799524B2
  申请人：——

  公开号：US7799524B2

  公开（公告）日：2010-09-21
• Methotrexate analogs. 22. Synthesis, dihydrofolate reductase affinity, cytotoxicity, and in vivo antitumor activity of some putative degradation products of methotrexate-poly(L-lysine) conjugates
  作者：Andre Rosowsky、Ronald A. Forsch、James H. Freisheim、John Galivan、Michael Wick

  DOI：10.1021/jm00373a014

  日期：1984.7

  and their antitumor activity in vivo. These small lysine derivatives of MTX are of interest as putative breakdown products of MTX-poly(L-lysine). Inhibition of DHFR in a cell-free assay was decreased only 3-fold relative to MTX, indicating that gamma-substitution by up to three lysines is well tolerated for binding. On the other hand, toxicity toward L1210 murine leukemia cells in culture decreased up

  分别将γ-羧基与L-赖氨酸，L-赖氨酰-L-赖氨酸或L-赖氨酰-L-赖氨酰-L-赖氨酸的ε-氨基连接的甲氨蝶呤（MTX）衍生物为评估它们的二氢叶酸还原酶（DHFR）亲和力，它们在培养中抑制细胞生长的能力以及它们在体内的抗肿瘤活性而制备的。这些MTX的小赖氨酸衍生物作为MTX-poly（L-赖氨酸）的推定分解产物而受到关注。相对于MTX，在无细胞测定中DHFR的抑制作用仅降低了3倍，表明对多达3个赖氨酸的γ取代具有良好的结合耐受性。另一方面，随着赖氨酸数量从一增加到三，对培养物中的L1210鼠白血病细胞的毒性相对于MTX降低了120倍，这表明当带正电荷的赖氨酸位于γ位置时，很难跨细胞膜吸收。相对于MTX，H35大鼠肝癌细胞的生长抑制作用降低了40至60倍，但是在具有正常DHFR含量但由于运输缺陷而对MTX具有180倍抗性的H35R0.3细胞中，赖氨酸衍生物仅毒性比MTX低3至7倍。当每天两次